La hiperpolarización es cualquier cambio en el potencial de membrana de la célula, que hace que esté más polarizada. Es decir, la hiperpolarización es un incremento en el valor absoluto del potencial de membrana de la célula. Así pues, los cambios en el voltaje de la membrana en los que los potenciales de membrana son más netamente positivos o negativos, son hiperpolarizaciones. La hiperpolarización del músculo liso causa la clausura de los canales de calcio dependientes de voltaje presentes en la membrana plasmática, lo que previene la entrada de calcio extracelular, causando la reducción de la concentración intracelular de calcio y la consecuente relajación del músculo liso
GS AC + Hiperpolarización NE E GS
Relajación
sensibilidad al Ca2+ [Ca2+] i PKA cAMP PDE3-4 AMP canales de Ca2+ Ca2+ K+ PGE EP2/EP4-R β2-ADRMúsculo liso peneano
VIP VIP-R PKG GS AC + Hiperpolarización NE E GS
Relajación
sensibilidad al Ca2+ [Ca2+] i PKA cAMP PDE3-4 AMP canales de Ca2+ Ca2+ K+ PGE EP2/EP4-R β2-ADRMúsculo liso peneano
VIP
VIP-R
vascular o trabecular. La apertura de los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) o de los canales de
potasio activados por calcio (KCa) causa la relajación del músculo liso vascular. En el cuerpo cavernoso
humano se ha demostrado la existencia, a nivel funcional, de estos dos tipos de canales (Christ y col., 1993). La estimulación farmacológica de los canales KATP produce la relajación del músculo liso
peneano arterial (Ruiz Rubio y col., 2004) y trabecular (Venkateswarlu y col., 2002). De hecho, la administración intracavernosa de un activador de los KATP, PNU-83757, causa respuestas eréctiles en
pacientes con disfunción eréctil (Vick y col., 2002). La activación de los KCa de gran conductancia, que
también se conocen como maxi-K ó BK, produce la hiperpolarización y relajación del cuerpo cavernoso humano (Spektor y col., 2002).
Esta apertura de los KCa puede ser provocada por la proteína quinasa AMPC- dependiente (PKA), por la
proteína quinasa GMPC-dependiente (CGK) o por el propio GMPC. En células musculares lisas del
cuerpo cavernoso humano se ha observado una activación de los canales BK por la PGE1 (Lee y col.,
1999) y por el NO (Lee y col., 2001), siendo mediados dichos efectos por AMPC y GMPC,
respectivamente. Independientemente de este mecanismo, provocado por la acción de los nucleótidos cíclicos, se ha propuesto que el NO puede estimular directamente la apertura de los canales de potasio así como la actividad de la bomba de sodio (Na+/K+-ATPasa). Este último mecanismo se ha
demostrado en el cuerpo cavernoso humano (Gupta y col., 1995). La Na+/K+-ATPasa es electrogénica,
debido a que extrae 3 cargas positivas (3 Na+) e internaliza solamente 2 cargas positivas (2 K+). La
actividad de la Na+/K+- ATPasa causa la hiperpolarización de la célula, cerrando los canales de calcio
del mismo modo a la acción descrita para los canales de potasio.
La hiperpolarización del músculo liso juega un papel importante en la relajación dependiente de endotelio en las arterias de resistencia del pene humano, que es parcial o totalmente resistente a inhibidores de la NOS y de la síntesis de prostaglandinas (Angulo y col., 2003a), y puede tener lugar sin un aumento de los niveles de los nucleótidos cíclicos en las células musculares lisas. Este componente de la relajación endotelial se previene bloqueando los canales KCa o impidiendo la
hiperpolarización con una concentración elevada de potasio extracelular (Angulo y col., 2003a; Eichler y col., 2003; Grgic y col., 2009; Garland y col., 2011) y se debe muy probablemente a un factor hiperpolarizante derivado de endotelio (EDHF), que abre los canales KCa y produce hiperpolarización y
vasodilatación (fig. 6). La relevancia del EDHF (Chen y col., 1988; Félétou y col., 1988) en la relajación endotelial se ha demostrado en varios vasos sanguíneos de diferentes especies, incluyendo la humana, jugando un papel importante en la fisiología cardiovascular. La contribución de las respuestas mediadas por el EDHF como un mecanismo de relajación dependiente de endotelio aumenta en cuanto el calibre del vaso disminuye, y además se ha observado que en los lechos vasculares coronarios y renal el EDHF desempeña un papel especialmente relevante. No se ha dilucidado la naturaleza del
EDHF, aunque se han propuesto diversos candidatos, como los derivados del ácido araquidónico, los ácidos epoxyeicosatrienoicos, originados por la actividad de las citocromo P450 oxigenasas (Rosolowsky y col., 1993; Hecker y col., 1994; Fisslthaler y col., 1999; Archer y col., 2003), el ion potasio (Edwards y col., 1998; Beny y col., 2000; Nelli y col., 2003), el peróxido de hidrógeno (H2O2) en
arterias mesentéricas humanas y de ratón (Matoba y col., 2000, Matoba y col., 2002) y en microvasos coronarios de cerdo (Matoba y col., 2003), la anandamida (Randall y col., 1998; Randall, 2003) y el péptido natriurético de tipo C (CNP) (Chauhan y col.,2004; Villar y col., 2007; Kun y col., 2008).
Fig. 6. Representación esquemática de la relajación endotelial. La activación del receptor endotelial (R) induce el influjo de Ca2+ al citoplasma de la célula endotelial. Los agonistas incrementan el inositol trifosfato (IP3) contribuyendo al incremento del Ca2+ citoplasmático
por su liberación desde el retículo sarcoplásmico (RS). Después de la interacción con la calmodulina, el Ca2+ activa a la óxido nítrico sintasa (NOS). Una cascada bioquímica diferente promueve la liberación del factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF). Este incremento de Ca2+, en la célula endotelial también promueve la formación de prostaciclinas (PGI2) a partir del ácido araquidónico (AA) por la ciclooxigenasa. El NO causa
relajación al estimular la formación de GMPC a partir de GTP. La prostaciclina causa
relajación al activar la formación de AMPC a partir del ATP. El EDHF causa
hiperpolarización y relajación por la apertura de los canales K+. (Imagen modificada de Boulanger y col., 1997).
También se ha sugerido que la elevación del calcio intracelular en la célula endotelial en respuesta a los vasodilatadores endoteliales causa una activación de los canales KCa (Félétou, 2009; Grgic, 2009).
ACh, BK Ca2+ Ca Ca2+ Ca2+-Calmodulina L-Arg NO +NOS