Entre las hipoacusias no sindrómicas, las de herencia ligada al cromosoma X son poco frecuentes (1-5%) (Petersen et al., 2008). Solamente se conocen cuatro loci: DFNX1 (DFN2), DFNX2 (DFN3), DFNX3 (DFN4) (Pfister and Lalwani, 2002) y DFNX4 (DFN6) (http://hereditaryhearingloss.org). Los diferentes subtipos manifiestan diferentes características clínicas, como la edad de manifestación y la progresividad de la hipoacusia, el grado de afectación, y la presencia o ausencia de malformaciones en el oído interno. El subtipo DFNX2, causado por mutaciones en el gen POU3F4, que codifica el factor de transcripción del mismo nombre, parece ser el más frecuente, dando cuenta del 50% de los casos. Los restantes subtipos parecen ser más raros, pero aún se dispone de pocos datos al respecto.
Discusión
En este trabajo, hemos investigado la presencia de casos de tipo DFNX1 (DFN2) en nuestra colección de laboratorio. El gen implicado, PRPS1, codifica la proteína PRS-I, que cataliza la síntesis de PRPP a partir de ATP y ribosa-5-fosfato, siendo esencial en la ruta de síntesis de nucleótidos. En los últimos años se ha demostrado que las mutaciones en el gen PRPS1 son responsables de una variedad de trastornos: hipoacusia neurosensorial no sindrómica de tipo DFNX1, superactividad de fosforribosil pirofosfato sintetasa, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X de tipo 5 y síndrome de Arts. Estos trastornos tienen en común la hipoacusia, combinada o no con otros signos clínicos (metabólicos, neurológicos, ópticos). Sobre la base de los casos hasta ahora conocidos, se han propuesto algunas correlaciones genotipo-fenotipo, que revisamos a continuación.
La superactividad de fosforribosil pirofosfato sintetasa se caracteriza por una sobreproducción de purinas que origina un exceso de ácido úrico, lo cual se manifiesta en forma de hiperuricemia e hiperuricosuria. En los casos debidos a mutaciones puntuales del gen PRPS1 se producen además hipoacusia y neuropatía. Hasta la fecha, han sido descritas 8 mutaciones de sustitución de aminoácido responsables de esta patología (Tabla 28). En todos los casos las mutaciones producen una ganancia de función, ya que la enzima mutante pierde su capacidad de ser inhibida por producto final.
Por su parte, el síndrome de Arts se caracteriza por retraso mental, hipotonía, ataxia, retraso en el desarrollo motor, hipoacusia y atrofia óptica. En los varones afectados, suele manifestarse además una propensión a enfermedades del tracto respiratorio superior, que pueden conducir a la muerte en la infancia. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X de tipo 5 (CMTX5, también conocida como síndrome de Rosenberg-Chutorian) sería una versión algo más atenuada del síndrome de Arts, ya que no se manifiestan ni el retraso mental ni la propensión a infecciones. Hasta la fecha se conocen dos mutaciones de sustitución de aminoácido responsables del síndrome de Arts y otras dos mutaciones también de sustitución de aminoácido responsables de CMTX5. Afectan al residuo E43 (CMTX5) o a residuos del intervalo 115-152 (CMTX5 y Arts). Estas cuatro mutaciones parecen producir pérdida de función.
Además, han sido descritas 4 mutaciones missense responsables de hipoacusia sin otros signos clínicos asociados (Tabla 28). Estas mutaciones aparecen agrupadas en los dos extremos del gen (residuos D65 y A87, y residuos I290 y G306 en la proteína). Parece tratarse también de casos de pérdida de función. En el caso de la mutación p.D65N, la actividad PRS-I en eritrocitos y fibroblastos estaba reducida a la mitad, lo que indicaría una pérdida parcial de función.
Discusión
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Teniendo en cuenta los datos disponibles, se puede hipotetizar que la diferente gravedad de los signos clínicos entre el síndrome de Arts, CMTX5 y la hipoacusia no sindrómica estaría relacionada con el porcentaje de actividad residual de cada proteína mutante.
Nuestro estudio aporta dos nuevas mutaciones En una familia, que presentaba hipoacusia postlocutiva moderada como único signo clínico, encontramos la mutación c.824T>C (p.I275T), que está cercana a las otras dos mutaciones situadas en el extremo 3’ del gen descritas en casos DFNX1, lo que apoya las correlaciones observadas hasta la fecha. En otra familia, encontramos la mutación c.917G>A (p.G306E), que afecta al mismo residuo que la mutación p.G306R descrita en un caso DFNX1, pero que produce una sustitución de aminoácido diferente. En este caso, se observaba una marcada variabilidad fenotípica intrafamiliar vinculada a la misma mutación. Uno de los individuos afectos presentaba hipoacusia prelocutiva como único signo clínico, mientras que su hermano presentaba hipoacusia prelocutiva, retraso mental leve, retraso psicomotor y epilepsia (signos que parecen apoyar un diagnóstico de síndrome de Arts); otro familiar afecto presentaba hipoacusia prelocutiva profunda, ligera hiperactividad con déficit de atención, deambulación con pie en “equino” y acortamiento del tendón de Aquiles izquierdo. Por lo que respecta a PRPS1, esta es la primera familia en que la variabilidad fenotípica intrafamiliar combina la presencia de un caso de hipoacusia no sindrómica DFNX1 con otros dos casos sindrómicos con variable expresividad. Nuestros datos ilustran lo arbitrario de la separación entre casos sindrómicos y no sindrómicos, muchas veces fruto de una casuística todavía escasa. El hallazgo de nuevos casos va mostrando un gradiente de signos clínicos, desde la patología más leve hasta la de mayor gravedad, que obliga también a revisar las correlaciones genotipo-fenotipo. Para intentar explicar la variabilidad en esta familia, investigamos otros genes relacionados cuyas variantes pudieran ejercer un efecto modificador del fenotipo. PRPS1 forma parte de una familia de tres genes muy similares y altamente conservados: PRPS1, PRPS2 y PRPS1L1. Estudiamos estos genes en los tres individuos afectos, pero no encontramos cambios correlacionables con las diferencias fenotípicas. Dado que el transcrito de PRPS1 tiene dos sitios de unión al mircroRNA miR-376, que es un regulador de la expresión del gen PRPS1, el gen miR-376 fue también secuenciado, pero tampoco se encontraron mutaciones.
El progreso en las correlaciones genotipo-fenotipo en los casos con mutaciones en el gen PRPS1 requerirá ampliar la casuística, avanzar en la caracterización estructural y funcional de las correspondientes proteínas mutantes, e identificar otros posibles candidatos a modificadores del fenotipo.
Discusión
Tabla 28. Mutaciones patogénicas descritas en el gen PRPS1.
Enfermedad Cambio nucleotídico Cambio aminoacídico Referencia c.154G>C p.D52H Becker et al., 1995 c.341A>G p.N114S Roessler et al., 1991 c.385C>A p.L129I Becker et al., 1995 c.424G>C p.V142L Moran et al., 2012 c.547G>C p.D182H Roessler et al., 1991 c.569C>T p.A189V Becker et al., 1995 c.578A>T p.H192L Garcia-Pavia et al.,2003 Superactividad
PRS-I
c.579C>G p.H192Q Becker et al., 1995 c.398A>C p.Q133P de Brouwer et al., 2007 Síndrome de
Arts c.455T>C p.L152P de Brouwer et al., 2007 c.129A>C p.E43D Kim et al., 2007 CMTX5
c.344T>C p.M115T Kim et al., 2007 c.193G>A p.D65N Liu et al., 2010 c.259G>A p.A87T Liu et al., 2010 c.869T>C p.I290T Liu et al., 2010 DFNX1
c.916G>A p.G306R Liu et al., 2010