Impacto de la programación fetal

Aunque son muchas las consecuencias que tiene la programación fetal ante un ambiente intrauterino adverso, entre las más importante se encuentra el incremento de la prevalencia de obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Así, las enfermedades no infecciosas son hoy en día las que más mortalidad producen, siendo el 63% de las muertes a nivel mundial debidas a este tipo de enfermedades (OMS, 2010). El síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares son enfermedades que afectan a múltiples órganos. La

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programación del desarrollo y la plasticidad de los órganos pueden ser la base común de las disfunciones orgánicas de estas enfermedades. La asociación entre el peso bajo al nacer y la diabetes tipo 2 es principalmente no genética (Hermanussen,2013). Las patologías resultantes de la exposición durante el desarrollo a problemas nutricionales o sustancias químicas constituyen las mayores dificultades a las que se enfrenta la salud pública a nivel mundial: obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pubertad precoz, algunos tipos de cánceres, osteoporosis, entre otras (Barouki et al., 2012). Por lo tanto, es de suma importancia prestar atención a la prevención del riesgo de enfermar debido a la programación fetal.

Hace años que el incremento de la obesidad en las poblaciones humanas preocupa a los científicos. Cameron y Demerath (2002) consideran que la obesidad en los niños y adolescentes ya alcanzaba proporciones epidémicas por todo el mundo en la primera década del siglo XXI, considerándose la obesidad un problema de salud pública en los países desarrollados, comenzando a alcanzar niveles muy altos en los países en vías de desarrollo (Frisancho, 2003; Paliy et al., 2014). Además, la prevalencia de adiposidad en la infancia está aumentando de manera importante, existiendo una preocupación creciente acerca de la importante escalada de sobrepeso y obesidad en niños y adolescentes en la mayoría de los países, por ser un fuerte predictor de la obesidad en la vida adulta (Labayen et al., 2010; Monasta et al., 2010; Hanson et al., 2015). La epidemia de obesidad infantil está siendo alimentada tanto por factores genéticos como ambientales, y entre estos últimos se incluyen los efectos intrauterinos (Jaiswal et al., 2012). La diabetes tipo 2 es una de las enfermedades más comunes, que en el año 2000 ya tenía al menos 250 millones de casos alrededor del mundo, y está incrementando de una manera alarmante, produciendo la muerte de 1,6 millones de personas en 2014 (Alper, 2000; OMS 2014). De hecho, el síndrome metabólico, que incluye la diabetes tipo 2, la obesidad, así como otros trastornos metabólicos, pertenece al grupo de problemas de salud que crecen rápidamente en todo el mundo (Hochberg et al., 2011).

En nuestro país, Grau et al., en 2011 en población de 35 a 70 años mostraron que el 47% de los varones y el 39% de las mujeres eran hipertensos, que el 29% de los individuos de ambos sexos eran obesos, y que la diabetes presentaba una prevalencia del 16% en varones y el 11% en mujeres. En cuanto a la población infantil, el estudio Enkid (1998-2000) mostró que entre los 6 y los 13 años la obesidad ya alcanzaba valores de 16,1% (Serra-Majem et al., 2001), y otro estudio llevado a cabo en 2005, se vio que las tasas de obesidad en adolescentes madrileños (13-17 años) eran del 18,2% en varones y del 24,1% en niñas (Carmenate et al., 2007). Más recientemente, se

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han constatado prevalencias de sobrepeso del 26% y de obesidad del 12,6% en población española de 8 a 17 años (Sánchez-Cruz et al., 2013).

Respecto al síndrome metabólico, la prevalencia en nuestro país en 2003 era del 10,2% en la población general, incrementándose al 31% en el 2012 (Fernández-Bergés et al., 2012). Alegría et al., (2005) observaron un aumento de este trastorno con la edad, el IMC, la presión arterial y la glucemia basal. En niños adolescentes y obesos de entre 6 y 14 años de edad encontró que el 18,6% de ellos padecía síndrome metabólico, sin diferencias entre sexos, y esta frecuencia era bastante mayor en los individuos puberales (26,2%) que en los prepuberales (12,7%) (Tapia Ceballos et al., 2007). Recientemente, un estudio sobre el síndrome metabólico con escolares andaluces, de entre 10 y 15 años de edad, evidencia una prevalencia alta de este síndrome, particularmente entre los chicos (González-Jiménez et al., 2015). Marrodán et al (2013), en un estudio con niños madrileños, de entre 6 y 16 años, observan que los valores medios de presión arterial sistólica y diastólica aumentan en función del IMC, del porcentaje de grasa corporal y del índice cintura talla. Estos investigadores concluyen que tanto el sobrepeso como la obesidad predisponen a la PA elevada, si bien el riesgo depende del exceso de tejido adiposo y de la distribución del mismo, siendo la distribución abdominal un factor de riesgo de presión arterial elevada en niños de edad escolar. Otro estudio en España evidenció como factores de riesgo para padecer obesidad un peso al nacimiento superior a 3,500 gramos, ausencia de lactancia materna, sedentarismo y dieta inadecuada (Duelo Marcos et al., 2009).

Importancia de los factores maternos

Los factores antenatales, perinatales y postnatales han demostrado tener una importante incidencia en el posterior crecimiento y desarrollo de los niños, siendo destacable el importante papel que juegan la obesidad materna, la excesiva ganancia de peso durante el embarazo y la diabetes gestacional, como factores de riesgo de enfermedad en la siguiente generación (Yajnik, 2004; Gluckman et al., 2009; Barouki et al., 2012; Hanson et al., 2015). Además, otros factores como un corto periodo de amamantamiento, un destete inadecuado, el estrés emocional, el consumo de tabaco y de alcohol, también pueden tener consecuencias a largo plazo para la madre y el niño (Hanson et al., 2015). Es conocido desde hace tiempo el efecto nocivo del tabaco en el desarrollo fetal, causando no sólo restricción del crecimiento intrauterino sino también mayores riesgos de aborto, de nacimiento prematuro, placenta previa, entre otros (Cnattingius, 2004).

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La obesidad pre-gestacional tiene un impacto en el feto, que es ligeramente distinto al de la ganancia de peso en la gestación, y se asocia con un aumento de la grasa del neonato, y no con aumento de su masa magra (Sewell et al., 2006; Drake y Reynolds, 2010). Retnakaran et al., (2012) constataron que el IMC previo la gestación y la ganancia de peso durante la misma, tienen mayor impacto para el riesgo de crecimiento fetal excesivo, que la glicemia materna. Pero el mayor factor determinante de macrosomía neonatal es la adiposidad materna. En las mujeres con exceso de peso, una reducción de mismo previa a la concepción, ayudaría a reducir el riesgo de obesidad infantil (Griffiths et al., 2010).

Hay evidencia de que una composición corporal inadecuada en la madre, tanto por exceso de peso como por defecto, se asocia a problemas de salud en la descendencia a largo plazo, como por ejemplo, enfermedad coronaria (Godfrey and Barker, 2001). Así, cuando la madre presenta exceso de peso durante el embarazo, es común que su bebé nazca con un peso alto, aspecto que se asocia con problemas de salud, que son similares a los que se observan en los neonatos de bajo peso al nacer (Williams y Drake, 2015).Ya hace años que se constata un incremento dramático de obesidad entre la población de mujeres fértiles en muchas partes del mundo (Nohr et al., 2007), y más recientemente se sigue observando como la prevalencia de obesidad materna incrementa de una manera muy rápida (Hanson et al., 2015). Son varios los riesgos que se han asociado al exceso ponderal de la mujer embarazada. La obesidad es un factor de riesgo para parto prematuro, y está ligada a mayor riesgo de rotura prematura de membranas (Nohr et al., 2007). Las mujeres con sobrepeso u obesas tienen un riesgo mayor de parto prematuro antes de 32 semanas de gestación, así como mayor riesgo de parto prematuro inducido antes de 37 semanas de gestación (Mc Donald et al.,2010). Además, en mujeres obesas se ha evidenciado un riesgo mucho mayor de sufrir aborto y muerte neonatal (Kristensen, 2005), así como una correlación entre la ganancia gestacional de peso y el porcentaje de grasa del neonato (Sewell et al., 2006).

La obesidad materna influye de una manera permanente en la obesidad de su descendencia, así como en su composición corporal y en su salud cardiometabólica. Esto se ha estudiado extensamente en modelos animales y en humanos (Drake y Reynolds, 2010). Los niños de madres obesas presentan en su medio hormonal fetal altas concentraciones de glucosa y lípidos, que provocan no sólo un aumento de los niveles neonatales de insulina, sino posiblemente otras respuestas de factores relacionados con el crecimiento, como por ejemplo la leptina (Sewell et al., 2006). El peso que gana la madre durante el embarazo puede reflejar la exposición del feto al

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ambiente nutricional imperante, y además es una variable importante debido a su relación con el crecimiento fetal (Sewell et al., 2006; Drake y Reynolds, 2010).

Es por tanto, muy importante vigilar que las mujeres tengan un peso saludable para reducir el riesgo de crecimiento fetal excesivo y macrosomía del neonato, y en el caso de las mujeres que ya presentan sobrepeso u obesidad, es crucial controlar la ganancia de peso durante la gestación, de manera que se pueda disminuir la acumulación de grasa fetal (Sewell et al., 2006; Retnakaran et al., 2012). Las actividades sanitarias dirigidas a lograr la pérdida de peso de las madres obesas no sólo serían beneficiosas para sus hijos, sino que tendrían además un impacto grande en la salud pública (Drake y Reynolds, 2010).

El tamaño del neonato y su rápida ganancia de peso durante los primeros 6 meses de vida se ven influenciados por la ganancia de peso gestacional y por el IMC materno previo al embarazo, que son dos factores modificables que afectan al medio intrauterino (Deierlein et al., 2011). Parece que en muchos países se está creando un ciclo intergeneracional de obesidad, así, las niñas que han nacido grandes para su edad gestacional tienen más riesgo de tener sobrepeso u obesidad de adultas, y a su vez mayor riesgo de tener un hijo que también sea grande para su edad gestacional (Cnattingius et al., 2012). De esta manera, los hijos de mujeres con sobrepeso u obesas presentan mayor riesgo de desarrollar obesidad y además pasan ese riesgo a su descendencia (Paliy et al.,2014). Una posible forma de cortar este ciclo pasaría por prevenir que los bebés sean grandes para su edad gestacional (Cnattingius et al., 2012).

Por todo lo anteriormente mencionado, es importante estudiar las variables maternas que puedan estar relacionadas con la composición corporal fetal, ya que puede esclarecer aspectos de la programación fetal (Sewell et al., 2006). De hecho, el incremento dramático en las tasas de sobrepeso, obesidad y diabetes gestacional en las mujeres embarazadas durante la pasada década puede tener consecuencias serias a largo plazo para la salud pública.

Por otra parte, numeroso estudios han demostrado que la lactancia materna protege frente al sobrepeso (Arenz et al., 2004; Li et al, 2005; Horta et al., 2015), la obesidad (Arenz et al., 2004; Harder et al, 2005; Li et al., 2005; Regan et al., 2013; Yan et al., 2014; Horta et al., 2015), la hipertensión ( Lawlor et al., 2005), la diabetes (Regan et al., 2013; Horta et al., 2015), el síndrome metabólico (González-Jiménez et al., 2015), el asma y algunos tipos de cáncer (Regan et al., 2013). Además, la presencia de obesidad o sobrepeso pre-gestacional de la madre junto con la falta de lactancia materna contribuyen significativamente a incrementar el riesgo de sobrepeso durante la

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niñez. Li et al, (2005) encontraron que la obesidad pre-gestacional era el predictor más fuerte de sobrepeso en la niñez. Estos autores observaron que el IMC pre-gestacional y la falta de lactancia materna son dos factores que interaccionan aumentando en gran medida el riesgo de sobrepeso en la niñez. En su estudio observaron que aquellos niños, cuyas madres tenían obesidad pre- gestacional y que no fueron amamantados, tenían seis veces mayor riesgo de sobrepeso comparados con aquellos cuyas madres tenían un IMC saludable previo al embarazo y que fueron amamantados durante por lo menos cuatro meses. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de intervenir para promover y facilitar el inicio y mantenimiento de la lactancia materna en mujeres que ya presentan obesidad o sobrepeso antes del embarazo (Li et al, 2005).

El crecimiento de los fetos se ve restringido por el tamaño materno, de no ser así no podría producirse el nacimiento normal (Barker y Thornburg, 2013). La restricción materna engloba aquellos procesos por los que los factores maternos, uterinos y placentarios, actúan para limitar el crecimiento fetal. Esta restricción se produce en todas las gestaciones, aunque es de mayor magnitud en primíparas, embarazos múltiples o de adolescentes, y en aquellas gestaciones en las

que la madre tiene una estatura baja(Gluckman y Hanson, 2004b), por lo que el primer hijo siempre

es más pequeño al nacer que el siguiente (Ahlsson et al., 2007; Terán et al., 2017). Así, en los niños primogénitos, que al nacer son más pequeños y más delgados, la mayor restricción materna les sitúa en un riesgo incrementado respecto a presentar obesidad e hipertensión adultas (Ong et al., 2002; Gluckman y Hanson, 2004b; Barouki et al., 2012).

También el estado nutricional de la madre, su exposición al estrés laboral o emocional, así como otros factores que influyen en el flujo sanguíneo hacia el endometrio y la placenta, son importantes determinantes el tamaño al nacer del bebé (Gluckman y Hanson, 2004). En adultos se han observado IMC más altos y también mayores niveles de leptina y de colesterol LDL sí estuvieron expuestos a estrés durante la gestación (Entringer et al., 2008). El cortisol es segregado por las glándulas suprarrenales en respuesta al estrés, siendo estas glándulas reguladas por el eje Hipotálamo-Pituitaria(Hipófisis)-Adrenal (HPA). La secreción de cortisol tiene su pico en la mañana, y los niveles van bajando a lo largo del día (Reynolds, 2013). Así, el estrés experimentado por la madre durante la gestación tiene repercusiones negativas para la salud de su hijo, incluso aunque este estrés no se refleje en un bajo peso al nacer (Seckl and Meaney, 2004; Williams and Drake, 2015). Normalmente cuando hay una situación de estrés y la madre segrega cortisol, el feto está protegido de éste porque la placenta secreta unos encimas que lo inactivan. Pero cuando la madre tiene un nivel de estrés muy elevado, la placenta no puede compensarlo, y el feto se ve expuesto al cortisol. El cortisol es un factor importante en la regulación del embarazo y el crecimiento, así,

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unos niveles altos de esta hormona pueden atravesar la placenta, haciendo que el crecimiento del feto sea más lento y disminuyendo su peso al nacimiento (Thayer et al., 2012; Reynolds, 2013). El feto parece ser más sensible a las variaciones de cortisol materno en las etapas tempranas de la gestación, cuando su eje HPA aún no es totalmente capaz de regular los niveles de esta hormona. En estas primeras etapas la mayoría del cortisol al que está expuesto el feto es materno (Reynolds, 2013). Además, los niveles excesivos de cortisol alteran el punto de ajuste del eje HPA del feto (Reynolds, 2013), y estos cambios en la actividad del eje HPA persisten en la vida adulta. Esto le puede llevar a que en su estado adulto tenga más riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes, presión arterial elevada, y tendencia a acumular grasa abdominal, de la misma manera que cuando se da restricción de la nutrición fetal (Seckl and Meaney, 2004).

La supervivencia y el crecimiento fetal dependen de la integridad de la placenta, ya que ésta le suministra el oxígeno, los nutrientes, realiza los intercambios hormonales y de anticuerpos, y elimina los productos de desecho del feto. El fenotipo de la placenta y su habilidad para sostener el crecimiento fetal se establecen durante la concepción, o incluso durante la implantación. La placenta y el feto se continúan adaptando a lo largo del embarazo en respuesta a las condiciones ambientales (Hochberg et al.,2011; Hochberg, 2012). Debido a sus numerosas funciones, la placenta tiene un papel activo en la programación fetal, y así, el trastorno del patrón de desarrollo de la placenta provoca una alteración de su función. En gestaciones que presentaban pre- eclampsia, diabetes o restricción del crecimiento intrauterino se han observado alteraciones en la angiogénesis y vasculogénesis placentaria, así como hipoxia y estrés oxidativo y nitrosativo en la placenta (Myatt, 2006). El bajo peso de la placenta, al igual que el bajo peso al nacimiento, se ha relacionado con la programación fetal (Myatt, 2006), evidenciándose que, tanto el consumo de tabaco como de alcohol durante la gestación, alteran el desarrollo, la estructura y la función placentaria (Wang et al., 2014).

Ganancia rápida de peso durante la infancia

Las consecuencias a largo plazo de las exposiciones a factores adversos durante las etapas iniciales de la vida se ven moduladas por el ambiente posnatal (Williams y Drake, 2015). Así, se ha podido constatar que la combinación de un tamaño pequeño al nacimiento, debido a estrés nutricional, y una ganancia de peso rápida durante la vida posnatal, puede conllevar un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y síndrome metabólico en la etapa adulta. De manera que, los efectos a largo plazo de un tamaño pequeño al nacer se exacerban cuando en la etapa posnatal se produce un crecimiento compensatorio (Cameron and Demerath, 2002; Kuzawa, 2012;

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Cameron and Hermanussen, 2013). Así, los individuos con retraso en el crecimiento tienden a presentar más sobrepeso que aquellos que han tenido un crecimiento adecuado. Una explicación a esto, es que la exposición a condiciones ambientales negativas produce ajustes fisiológicos compensatorios, como una mejora de la eficiencia energética y la baja oxidación de las grasas. Estos ajustes promueven el acúmulo graso entre los individuos con crecimiento retardado, es decir, que los individuos que han presentado desnutrición tienen tendencia a oxidar más glúcidos y a acumular más grasa que aquellos que han tenido una nutrición adecuada (Frisancho, 2007; Varela-Silva et al., 2007). Además, se ha evidenciado que una mayor ganancia de peso durante la infancia, se asocia fuertemente con un incremento del riesgo de obesidad principalmente en la niñez, pero también en la vida adulta. Esta asociación con la obesidad en la niñez se observa a lo largo del rango de ganancia de peso infantil, y el riesgo es particularmente alto en los casos en los que se da una ganancia de peso muy rápida en la infancia (Druet et al., 2012).

¿Que función cumple la programación fetal?

La existencia de programación fetal, es considerada por algunos autores como una respuesta adaptativa ante un ambiente pobre en nutrientes (Gluckman y Hanson, 2007; Hochberg et al, 2011). Gluckman y Hanson (2007) postulan que existen dos clases de respuestas adaptativas. Unas serían las respuestas adaptativas inmediatas, que aseguran la supervivencia a corto plazo de la madre y el feto, pero a cambio de compensaciones (trade-offs) a largo plazo. Cuando un feto se está desarrollando en un ambiente intrauterino en el que hay un aporte insuficiente de nutrientes, protege el desarrollo del corazón y el cerebro a expensa de otros órganos, produciendo como resultado un retraso del crecimiento, que le origina mayor riesgo de morbilidad y mortalidad; por lo tanto, la restricción del crecimiento intrauterino es un ejemplo de una respuesta inmediata, pero que no es adaptativa, sino perjudicial (Gluckman y Hanson, 2004). Durante la gestación hay tejidos que pueden experimentar periodos críticos de desarrollo y se pueden dar compensaciones entre tejidos como el adiposo y el muscular, lo que puede tener efectos a largo plazo en la composición corporal (Baker et al, 2008). Durante estos periodos críticos el tamaño y número de células de diversos tejidos y órganos como músculo, cerebro o tejido adiposo puede quedar programado para toda la vida (Cameron and Demerath, 2002; Gluckman and Hanson, 2004). Las segundas respuestas consideradas por Gluckman y Hanson (2007) serían las respuestas predictivas adaptativas (hipótesis de las predictive adaptive responses, PAR), en las que el organismo, mediante los indicios que recibe de cómo es el ambiente, ajusta su trayectoria fenotípica para adaptarse a él, y de esta manera se asegura la supervivencia posnatal hasta la edad reproductiva. Estas últimas, según estos autores, son respuestas conservadas durante la evolución. Un

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desajuste entre la fisiología que adopta el feto y el ambiente posnatal real, puede llevar a padecer un elevado riesgo de enfermedad, particularmente en el periodo post-reproductor (Gluckman y Hanson, 2006). Las respuestas predictivas adaptativas son inducidas principalmente por señales sutiles, mientras que las respuestas adaptativas inmediatas son inducidas por señales más severas. Los dos tipos de respuestas pueden coexistir, pero debido a nuestra larga esperanza de vida, las condiciones ambientales que experimentamos durante la vida fetal pueden no ser unas pistas fiables de cómo será el ambiente en el que vivamos muchas décadas después (Wells, 2003; Kuzawa, 2005; Hochberg et al., 2011; Hochberg, 2012). Por lo que, las señales para obtener