El fenotipo de la RPCa podría ser debido en teoría a mutaciones en lugares críticos del gen F8, sin embargo no se han identificado mutaciones en este gen en pacientes con RPCa (Lane y Grant 2000). Recientemente, Soria et al. (Soria et al., 2003) han descrito un nuevo QTL en una región en el cromosoma 18, que influye pleiotropicamente sobre el fenotipo RPCa y la actividad del FVIII y su relación con la susceptibilidad a padecer
trombosis venosa. En este QTL no existe ningún gen candidato conocido hasta el momento relacionado con la trombosis. Por ello, este locus parece representar un nuevo factor de riesgo trombótico.
2.3.5-Mutación PT20210A
En 1996 Poort et al. (Poort et al., 1996) publicaron una substitución GàA, en el nucleótido 20210 en la región 3’-no traducible del gen de la protrombina (PT20210A), que mostraba asociación con la trombosis venosa. El 18% de los pacientes analizados presentó una prevalencia más elevada del alelo 20210A de esta variante genética comparado con el 1% en el grupo de controles sanos. De este modo la presencia de esta mutación mostraba un incremento de riesgo de casi 3 veces superior de padecer trombosis venosa (Poort et al., 1996). Estos resultados se han corroborado por otros estudios posteriores (Rosendaal et al., 1998; Brown et al., 1997; Souto et al., 1998).
El mecanismo por el cual esta mutación incrementa el riesgo trombótico no es bien conocido aunque se ha demostrado una asociación entre esta mutación y el incremento de niveles de protrombina en plasma (Souto et al., 1999). La hipótesis más aceptada hace referencia a un posible incremento de la eficiencia de poliadenilación del ARN mensajero transcrito (Poort et al., 1996; Ceelie et al., 2004).
En general, las manifestaciones clínicas también son parecidas a las descritas en las deficiencias de PC, PS o AT y en portadores de FVL. Aunque aún no existe una casuística bien definida sobre la clínica asociada a esta mutación, como en el caso del FVL, la ausencia de trombosis en la mayoría de los heterocigotos y en algunos homocigotos (Souto
et al. 1999) indican que el riesgo trombótico asociado a la PT20210A es inferior que el asociado a las deficiencias plasmáticas en PC, PS o AT, incluso que a la mutación FVL.
Se ha publicado una interacción de la mutación PT20210A con la mutación FVL en un estudio retrospectivo de 112 pacientes con FVL comparado con 17 pacientes con ambas mutaciones. En este estudió se observó que el riesgo de trombosis recurrente después de un primer episodio era superior (OR 2,6; IC 95%: 1,3 a 5,1) en aquellos pacientes portadores de ambas mutaciones (De Stefano et al., 1999).
La mutación de la PT20210A esta también asociada a un incremento del riesgo trombótico en aquellas pacientes que utilizan anticoceptivos orales (AO), y este riesgo se
multiplica si además presentan ambas mutaciones, FVL y PT20210A (Martinelli et al., 1999; Santamaría et al., 2001).
2.3.6-Polimorfismo Val34Leu del gen del FXIII
El polimorfismo Val34Leu del gen del FXIII se encuentra situado en la zona que traduce para el péptido de activación del FXIII de la coagulación (Arg37 y la Gly 38). Este polimorfismo es relativamente común, con una frecuencia alélica alrededor del 25-30% en la población general (Attié-Castro et al., 2000). Aunque el cambio de valina a leucina es un cambio relativamente conservador, este polimorfismo Val34 Leu tiene un efecto significativo en la función del FXIII (Ariëns et al., 2002). La activación del FXIII en los portadores del alelo Leu34 mediante la acción de la trombina sucede más rápidamente que en la variante Val34. El mecanismo por el cual se acelera está activación por trombina no se conoce del todo, sin embargo varios estudios han sugerido que los posibles cambios conformacionales podrían jugar un papel importante (Ariëns et al., 2002). Los coágulos de fibrina formados en presencia de Leu34 muestran fibras más finas y con características de permeabilidad alteradas cuando se compara con la estructura de coágulos de fibrina formados en presencia de la variante alélica Val34. Hasta el momento 6 estudios tipo caso- control han investigado la relación entre el FXIII Val34Leu y la trombosis venosa (Ariëns
et al., 2002). Tres han mostrado un papel protector a padecer trombosis venosa en pacientes portadores del polimorfismo Val34Leu, mientras que en los otros 3 no se ha encontrado asociación. Dos estudios han analizado la posible interacción entre FXIII Val34Leu y el FVL, pero ninguno ha encontrado resultados significativos. Estos resultados contradictorios, podrían estar indicando que la relación entre este polimorfismo Val34Leu y la trombosis venosa puede ser compleja, y que harían falta estudios con un mayor número de casos y controles que tengan en cuenta otros factores genéticos o ambientales involucrados en la patogenia de la enfermedad (Ariëns et al., 2002).
2.3.7-Grupos sanguíneos no-O.
Desde los años 60 y principios de los 70, varios estudios han evidenciado la relación entre el grupo sanguíneo del sistema ABO y el riesgo de enfermedad cardiovascular (Medalie et al., 1971; Meade et al., 1994). Esta relación se ha establecido a través de la asociación observada entre el grupo ABO y los niveles de FVIII (Orstanik et
al., 1985; Mansvelt et al., 1998) por una parte, y los niveles de vWF por otra (Kamphuisen
et al., 1998), ya que los niveles de estas proteínas están claramente relacionados con el riesgo cardiovascular (Koster et al., 1995).
No disponemos de datos sobre la prevalencia de los diferentes grupos sanguíneos en pacientes con trombosis, ni existe una casuística bien definida sobre la clínica asociada a ellos. Sin embargo, recientemente, se ha demostrado por primera vez una implicación genética directa entre el grupo sanguíneo del sistema ABO y el riesgo a sufrir episodios trombóticos (Souto et al., 2000c) muy probablemente por su efecto como determinante genético de los niveles plasmáticos de vWF y FVIII. Altas concentraciones de FVIII han sido relacionadas con un incremento del riesgo de trombosis (Koster et al., 1995) y la concentración de FVIII está determinada en parte por el grupo sanguíneo, lo que se evidencia por la relación entre los grupos no-O y el riesgo de trombosis (Koster et al.,
1995, Jick et al., 1969).
2.3.8- Incremento de los niveles de factores de la coagulación. 2.3.8.1- Niveles elevados de FVIII.
El FVIII es un importante cofactor en la activación del FX por el complejo tenase
(FVIIIa/FIXa). Los niveles elevados de FVIII podrían ser potencialmente protrombóticos por producir un incremento de estabilidad del complejo tenase o por conferir una cierta RPCa (Mannucci et al., 1999). Así, los niveles elevados de FVIII se han asociado a la trombosis venosa (Koster et al., 1995). Niveles superiores a 150 UI/dl se asocian a un incremento del riesgo de padecer trombosis, con una OR:4,8 (95% IC: 2,3 a 10) y su prevalencia en la población general es de un 11% y en los pacientes con trombofilia de un 25% (Koster et al., 1995) (tabla 2). La asociación entre los niveles de FVIII y la trombosis venosa se ha confirmado en varios estudios posteriores (Kraaijenhagen et al., 2000; O’Donell et al., 1997,; Kamphuisen et al.,1999).
Se ha observado que los niveles elevados de FVIII persisten a lo largo del tiempo, y son independientes de la fase aguda de la enfermedad tromboembólica (O’Donell et al.;
2000, Kamphuisen et al., 1999). Sin embargo hasta el momento no está definido el valor de punto de corte crítico de los niveles plasmáticos de FVIII a partir del cual se incrementa el riesgo a padecer trombosis.
Actualmente, se acepta que existe una clara base genética que determina los niveles de FVIII (Kamphuisen et al., 1998; Schambeck et al., 2001) con una heredabilidad del 40%, es decir, que el efecto de los genes explica el 40% de la variancia de los niveles de FVIII (Souto et al., 2000c).
Como hemos explicado en el apartado anterior los niveles de FVIII varían en parte en función del tipo de grupo sanguíneo (ABO) (Orstavik et al., 1985; Souto et al., 2000). Sin embargo, la variabilidad total de los niveles de FVIII no se explica solamente sobre la base del grupo sanguíneo. Recientemente se ha identificado otro locus en el cromosoma 18 que influye a la vez en la variación normal del FVIII y en la susceptibilidad a la trombosis (Soria et al., 2003)