Son diversas las motivaciones que impulsaron la búsqueda de inhibidores de las distintas acciones del VEGF sobre el VEGFR2 en cuanto a mitogenicidad, quimiotaxis y permeabilidad. La implicación del VEGF en sus uniones al VEGFR2 como motor en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos que abastecieran las células tumorales, motivó la búsqueda del bloqueo de esta unión con el fin de abordar un mismo problema desde distintos puntos de vista. En este sentido se generaron, ya en 1995, anticuerpos neutralizantes anti-VEGFR2 frente a roedores, siendo el más destacado el DC101 (Rockwell y cols, 1995). La modificación (humanización de anticuerpos) tanto del mencionado DC101 como del anticuerpo c-p1c11 (Zhu y cols, 1999) para su uso en clínica, supusieron el arranque de este tipo de acercamientos para el tratamiento del cáncer.
Otras estrategias utilizadas fueron la generación de pequeños péptidos inhibidores que impidieran la unión del VEGF a sus receptores VEGFR1 y VEGFR2, y que pudieran llevar al desarrollo de antagonistas de VEGF útiles farmacológicamente (Wayne y cols, 1998) como podía ser la suramina cuyas propiedades inhibitorias se basan de igual modo en impedir la unión del VEGF a VEGFR1 y VEGFR2 (Waltenberger y cols, 1996).
ZD4190 supuso un avance en el desarrollo de inhibidores, no por el incremento de sus
acciones de bloqueo sino porque permitía la administración oral del compuesto. Se trataba de una proteína recombinante generada a partir de dominios de receptores situados en membrana plasmática transfectados en células de insectos que fueron infectadas con baculovirus (Wedge y cols, 2000).
Partiendo de una molécula central como es la indolin-2-uno en presencia de piperidina y variando la presencia de varios radicales en distintas posiciones, se consiguió desarrollar una
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amplia gama de inhibidores específicos de VEGFR2 (Strawn y cols, 1996). Entre todos ellos cabe destacar al SU5416, que mediante su unión al receptor, y aunque no impide la de VEGF, bloquea la fosforilación del mismo impidiendo la transducción de la señal y por lo tanto la posterior cascada enzimática que desembocaría en incrementos de permeabilidad notables (Fong y cols, 1999).
Los anticuerpos fueron diseñados específicamente para la inhibición del desarrollo de nuevos vasos sanguíneos que pudieran abastecer de nutrientes a las células tumorales y su eficacia como bloqueantes específicos de permeabilidad no había sido evaluada. La suramina fue en principio utilizada como droga antitripanosomal en 1916 y se han ido descubriendo nuevas propiedades en ella en los últimos años. El principal inconveniente de su uso es que actúa a nivel mitocondrial alterando la información genética de la misma, estos efectos secundarios eran demasiado peligrosos como para no tenerlos en cuenta y poder establecer en el futuro una terapia para mujeres embarazadas con el SHO. Además, sus efectos de bloqueo de permeabilidad tampoco son específicos, sino que tienden en cualquier caso a la disminución de la mitogenicidad endotelial. ZD4190 al igual que en los anteriores no es un bloqueante específico de la permeabilidad endotelial, aunque su amplio espectro podría hacer aconsejable su uso en el futuro si se modifica adecuadamente para que sea más específico en sus acciones. SU5416 fue diseñado en principio como un antitumoral, sin embargo sus acciones más relevantes vinieron por sus inhibiciones del enrojecimiento y permeabilidad endotelial de roedores en los cuales se había introducido previamente una línea tumoral. El hecho de que ya hubiera sido ensayado satisfactoriamente con descensos de la permeabilidad endotelial en roedores, sin efectos tóxicos aparentes, que su especificidad por el receptor Flk-1 fuera casi total sin mostrar reacciones cruzadas con receptores de la misma familia como Flt-1 y que tuviera valores de afinidad por el receptor mayor que las de los anticuerpos monoclonales (Fong y cols, 1999), convertían a SU5416 en el mejor candidato actual si lo que se pretendía era bloquear o inhibir in vivo la permeabilidad que caracteriza el SHO. Gómez y su grupo de trabajo (2002), utilizaron el SU5416 con resultados satisfactorios en un modelo animal. En este modelo animal hiperestimulado que desarrolla el SHO tras la administración de hCG, se demuestra que el aumento de PV producido por esta hCG es coincidente con la expresión y producción de VEGF y VEGFR-2 en los ovarios (Gómez y cols, 2002, 2003a) y que empleando bloqueantes del VEGFR2, el cuadro se reversibiliza (Gómez y cols, 2002). Estos experimentos permitieron establecer el primer tratamiento específico del SHO en contraposición con los acercamientos meramente empíricos y paliativos que hasta el momento se habían desarrollado. Pero a pesar de este prometedor descubrimiento, se presentan dos obstáculos que no permiten aplicar estos bloqueantes del Sistema
53 VEGF/VEGFR2 a los seres humanos. En primer lugar, la alta toxicidad de los bloqueantes comerciales del VEGFR-2. Por ejemplo el SU5416, es un inhibidor específico que presenta efectos tóxicos importantes como la hipertensión pulmonar y efectos tromboembólicos (Taraseviciene-Stewart y cols, 2001; Kuenen y cols, 2003; Glade-Bender, 2003), y de otros similares que estaban en fase de ensayos clínicos (Taraseviciene-Stewart y cols, 2001; Glade- Bender, 2003). En segundo lugar, la absoluta dependencia del ovario (Wulff y cols, 2001; Pauli y cols, 2005; Zimmermann cols, 2001 a, b, 2003) y el útero (Rockwell y cols, 2002; Heryanto y cols, 2003), con respecto al componente angiogénico del sistema VEGF/VEGFR2 para mantener su función, ya que la finalidad en última instancia de un tratamiento de reproducción asistida es el embarazo y esta situación parece verse comprometida con un bloqueo del VEGF. A pesar de todo, algo crucial que mostraba el trabajo de Gómez y cols (2002) era que el bloqueo de VEGFR2 era una diana adecuada sobre la que actuar en el incremento de permeabilidad vascular mediada por el SHO, por lo que en base a este conocimiento, se planteó la necesidad de encontrar nuevas estrategias orientadas al bloqueo de la permeabilidad vascular bien por modulación del componente específica de VEGFR2 o de alguno de sus intemerdiarios en la transduccion de la señal que permitiese desarrollar un tratamiento terapéutico eficaz y tolerable en humanos.