El objetivo principal del tratamiento antitumoral es la eliminación de las células tumorales sin afectar al resto de la población celular. A pesar de que los tratamientos convencionales (cirugía, radiación y quimioterapia) han supuesto un progreso en la lucha contra el cáncer, la eficacia de estas terapias está limitada por varios factores entre los que cabe destacar el microambiente tumoral.
3.1. El microambiente tumoral.
Los tumores sólidos son estructuras heterogéneas y complejas. El oxígeno y los nutrientes llegan a través de una red vascular compuesta por los vasos sanguíneos del tejido que las células han invadido y nuevos vasos inducidos por las células tumorales que están expresando factores proangiogénicos (Vajkoczy et al., 2002). A diferencia de los tejidos normales, esta red vascular se encuentra poco organizada y el flujo sanguíneo es irregular (Carmeliet y Jain, 2000), dando lugar a regiones hipóxicas dentro del tumor (Moulder y Rockwell, 1987; Harris, 2002). Las células tumorales localizadas en estas zonas aumentan la expresión de los transportadores de glucosa y enzimas de la glucólisis para obtener la energía necesaria para la supervivencia y proliferación (Dang y Semenza, 1999). Como consecuencia, se producen ácido láctico y ácido carbónico que disminuyen el pH extracelular (Helmlinger et al., 1997; Tannock y Rotin, 1989). Se ha descrito que estas condiciones de hipoxia y acidosis tumoral pueden contribuir a la tumorigénesis y la metástasis (Graeber et al., 1996; Brizel et al., 1996; Hockel et al., 1996). Por otro lado, la falta de nutrientes en la región hipóxica reduce la tasa de proliferación de las células tumorales, por lo que dentro del tumor encontramos células que se dividen rápidamente y otras que apenas proliferan (Tannock, 1978). Adyacentes a las zonas hipóxicas se encuentran las regiones necróticas que constituyen la zona más alejada de los vasos sanguíneos (Figura 5). Estas regiones se forman debido a la desorganización vascular y la ausencia de vasos linfáticos funcionales que incrementan la presión intersticial del fluido (Stohrer et al., 2000; Heldin et al., 2004), inhibiendo la distribución de las moléculas por convección y comprimiendo los vasos sanguíneos de forma que la
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sangre se desvía desde el centro del tumor a la periferia (revisado en Minchinton y Tannock, 2006; Tredan et al., 2007).
3.2. Terapias convencionales.
La cirugía es la mejor opción en el tratamiento de tumores sólidos, sin embargo, su utilización y efectividad están restringidas por la localización del tumor, en muchos casos en órganos vitales, y la existencia de metástasis. Para incrementar el éxito de este tratamiento, la cirugía se combina con radioterapia o quimioterapia (Muñoz, 2004).
La radioterapia consiste en la irradiación de las células tumorales con rayos X, rayos γ o, con menos frecuencia, partículas subatómicas, que causan principalmente daños en el ADN directos o indirectos debido a la formación de radicales libres hidroxilo (Ward, 1988). Este tratamiento se basa en que la acumulación de mutaciones en células tumorales, que se dividen rápidamente, conduce a la muerte de dichas células, mientras que en las células normales la baja frecuencia de división permite reparar el ADN. La eficacia de la radioterapia sobre la célula tumoral depende de factores intrínsecos de la célula como la fase del ciclo celular, la activación de la apoptosis, la capacidad de
Figura 5. Representación de las zonas viable, hipóxica y necrótica de un tumor y los gradientes presentes en el ambiente tumoral. Los nutrientes y el oxígeno se extravasan desde la sangre (rojo) a través del endotelio vascular (morado) y se difunde por el tejido. Adaptado de St. Jean et al., 2008.
reparación del ADN y la acumulación de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores, así como del ambiente en el que se encuentre, siendo el oxígeno el factor limitante más importante (Bernier et al., 2004). Solo en presencia de oxígeno, las células son sensibles a la radiación. Por tanto, las células tumorales de las regiones hipóxicas son resistentes y pueden llegar a regenerar el tumor después del tratamiento (Minchinton y Tannock, 2006). Esto, junto con los efectos secundarios y la inducción de nuevos cánceres debido a la radiación, restringen su uso y eficacia a tumores localizados (revisado en Mundt et al., 2003).
Para tratar las metástasis, además de los tumores localizados, se utiliza la quimioterapia, que consiste en la administración sistémica de agentes químicos que actúan sobre las células con alta tasa de división celular, normalmente en la fase de síntesis de ADN o durante la mitosis, inhibiendo la proliferación celular e induciendo la muerte por apoptosis. La quimioterapia presenta efectos secundarios debido a que afecta a otras células no tumorales altamente proliferativas, como las células hematopoyéticas, los folículos pilosos o las del epitelio intestinal (Chan, 2007). Sin embargo, el principal problema de este tratamiento radica en la aparición de resistencias, resultado de mutaciones en genes que codifican proteínas implicadas en el transporte, metabolización y acción de los agentes químicos, y de las condiciones del microambiente tumoral (Mellor y Callaghan, 2008). Al igual que ocurre con los gradientes de nutrientes y oxígeno, las células más alejadas de los vasos sanguíneos están expuestas a menos concentración del agente tóxico. Esto, junto con la baja proliferación de las células en estas zonas y las condiciones de hipoxia y acidez, reduce la actividad de los quimioterapéuticos y favorece la aparición de resistencias (Minchinton y Tannock, 2006; Tredan et al., 2007).
Por lo tanto, la elevada toxicidad de estos tratamientos, asociada a su inespecificidad y la ineficacia en las zonas hipóxicas y necróticas del tumor, hacen necesario la búsqueda de terapias alternativas más específicas como la terapia génica.
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3.3. La terapia génica del cáncer.
La terapia génica consiste en la introducción de material genético directamente en las células tumorales como agente terapéutico para recuperar determinadas funciones de la célula o dotarlas de nuevas capacidades, o indirectamente estimulando el sistema inmune y ayudando a las células del microambiente tumoral a erradicar el tumor. El éxito de esta terapia depende de la capacidad de transferir el material genético de forma segura y eficaz a las células tumorales in vivo. En las últimas décadas se han desarrollado distintos tipos de vectores de transferencia virales, como adenovirus y retrovirus, y no virales, basados en la utilización de compuestos químicos y procesos físicos. A pesar de que los virus son vectores de transferencia muy eficaces, en términos prácticos son difíciles de producir a gran escala y tienen restricciones de tamaño. Esto, junto con su inestabilidad y la posible respuesta inmunitaria que generan, ha hecho que se despierte el interés por vectores no virales, aunque la baja eficiencia que presentan estos vectores limitan su aplicación clínica (revisado en Oldham y Dilman, 2009; Habib, 2000).