El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia infrecuente del sistema linfático que se caracteriza por la presencia de relativamente pocas células tumorales, células de Hodgkin y de Reed-Sternberg, y por un importante microambiente de células no neoplásicas.
Mucho se ha investigado y publicado desde que en 1832 el cirujano Thomas Hodgkin, del londinense Guy’s Hospital, describiera unos cuantos casos de una enfermedad ganglionar mortal, que afectaba a los ganglios linfáticos y al bazo, y fueran presentados años más tarde ante la Sociedad Inglesa de Cirujanos con el título: “On some morbid appearences of the absorbent glands and spleen”. A finales del siglo XIX y principios del XX, los doctores Carl Sternberg y Dorothy Reed describieron la histopatología con sus células características. El origen clonal de estas células, generalmente derivadas de las células B del centro germinal del ganglio linfático, se demostró en la década pasada.
Epidemiología
El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) representa el 20-25% de todos los linfomas nodales en Europa, siendo uno de los linfomas más frecuentes en occidente y que a menudo afecta a jóvenes adultos. Cada año en España se producen unos 1000 casos nuevos de linfoma de Hodgkin, y en el año 2002 fallecieron 216 personas por LH como causa primaria. La proporción de la incidencia anual promedia en hombres respecto a mujeres es de 1,7:1 y la incidencia anual promedio ajustada por edad es de 2-4 casos/100.000 habitantes, manteniéndose constante en los últimos 15 años.
Clásicamente se ha descrito que en occidente la distribución de edad del LH tiene una forma bimodal, con un pico al comienzo de la edad adulta y el otro en la tercera edad (Figura 21). El predominio de subtipos histológicos difiere según la edad: en jóvenes adultos el subtipo predominante es la esclerosis nodular, mientras que los subtipos de celularidad mixta y rico en linfocitos aumentan con la edad.
Figura 21. A) Frecuencia del linfoma de Hodgkin clásico en la población respecto a otros tipos de linfoma (Tzankov A. & Dirnhofer S. 2006) y B) distribución bimodal de los casos de LH respecto a la edad (MacMAHON B. 1966).
La distribución por edad y las diferencias geográficas en la epidemiología descriptiva del LHc puede reflejar diferencias en la etiología y sugiere una estrecha relación entre LHc y un agente infeccioso, siendo el VEB el principal sospechoso. Dependiendo del área geográfica, de un 20 a un 100% de los casos de LHc aparecen asociados con el tipo de infección por VEB A o B, encontrándose la mayor prevalencia documentada en pacientes inmunocomprometidos, niños de países en desarrollo, adultos > 55 años de países del este y pacientes con el subtipo celularidad mixta. Es importante remarcar que la infección por VEB de las células de Hodgkin y Reed Sternberg es clonal, sugiriendo que su presencia es previa a la transformación maligna y puede tener un papel en el proceso de linfomagénesis. Además, la proteína LMP-1 del VEB puede inmortalizar células B. Individuos que en el pasado han sufrido una mononucleosis infecciosa tienen de 3 a 4 veces aumentado el riesgo de sufrir LHc. Otra de las evidencias que apuntan hacia la teoría de las causas ambientales en el LHc, principalmente agentes infecciosos, es la agrupación en grupos. De todos modos, la interrelación entre LHc y los agentes
A B
con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), 7 veces en gemelos <45 años de edad, 6 veces en pacientes que han sido sometidos a un transplante halogénico de medula ósea, así como también en pacientes con el síndrome autoinmune linfoproliferativo y en esclerosis múltiple. Finalmente, la incidencia de LHc está incrementada en niños inmunodeficientes, particularmente en aquellos con ataxia- teleagiectasia y con síndromes de Wiskott-Aldrich y Bloom’s. Además, considerando el incremento en incidencia en pacientes con LLC, las evidencias indican, una asociación con el pretratamiento con Fludarabina.
Histopatología
El linfoma de Hodgkin se diferencia de la mayoría de neoplasias malignas por su especial composición celular. Se caracteriza por una población tumoral en minoría rodeada por un importante microambiente formado principalmente por células inflamatorias. Las células neoplásicas, células de Hodgkin y de Reed-Sternberg (H/RS), conforman menos del 1% de la celularidad total; mientras que el componente no neoplásico más abundante está constituido por linfocitos, histiocitos, eosinófilos y células plasmáticas. El paradigma del diagnóstico del linfoma de Hodgkin son las células gigantes atípicas, las células de H/RS, aunque el LH abarca una gran variedad en cuanto a manifestaciones morfológicas. Por un lado, el LH puede confundirse con entidades benignas como la hiperplasia folicular, los centros germinales progresivamente transformados, la variante plasmocelular de la enfermedad de Castelman y algunas enfermedades granulomatosas. Por otro lado, el LH puede simular a los linfomas no Hodgkinianos, al carcinoma pobremente diferenciado, al melanoma maligno o al sarcoma. El diagnostico del LH no es siempre fácil, aunque con los avances en el conocimiento de las lesiones moleculares que acompañan al desarrollo de los procesos linfoproliferativos y la disposición de amplios paneles de anticuerpos monoclonales que funcionan en tejidos procesados rutinariamente, se ha mejorado en su diagnostico y clasificación.
La nueva clasificación de la OMS202 para los tumores hematopoyéticos reconoce que el LH es un verdadero linfoma, distinto en cuanto a sus características clínicas y su respuesta al tratamiento de los procesos linfoproliferativos malignos denominados
también como paragranuloma nodular. El LHc engloba a los subtipos esclerosis nodular (EN), celularidad mixta (CM), rico en linfocitos (RL) y depleción linfoide (DL).
Para el diagnostico de LHc la detección de las células de H/RS, grandes células multinucleadas en el caso de las de RS y mononucleadas en el caso de las de Hodgkin, no es suficiente y es necesario complementarlo con un inmunofenotipo específico (CD30+, CD15+-, BSAPweakly+, CD45RA-), con un fondo determinado complementario.
Subtipos morfológicos de linfoma de Hodgkin clásico
Esclerosis nodular
En el LHc tipo esclerosis nodular se observa un patrón parcialmente nodular debido a la presencia de bandas fibrosas de colágeno junto a áreas difusas. En lesiones iniciales, la fibrosis puede envolver solamente la cápsula del ganglio linfático. La célula característica es la variante lacunar de la célula de Reed-Sternberg (Figura 22). Estas células tienen un núcleo multilobulado, con núcleos pequeños y abundante citoplasma pálido que se retrae en el tejido fijado en formol y produce un espacio vacío (laguna). Las células lacunares suelen ser abundantes, se observan también células de Reed- Sternberg, pero estas suelen ser escasas. El componente no neoplásico contiene linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y neutrófilos. Es frecuente la presencia de necrosis, siendo más numerosas las células neoplásicas alrededor de los focos necróticos. Dependiendo del número y lo atípicas que sean las células neoplásicas, podemos hablar de esclerosis nodular tipo I o tipo II, aunque este gradiente, como propuso el grupo británico “British National Lymphoma Investigation Group”203, ha sido suprimido por no aportar diferencias al tratamiento y ser de poca importancia práctica204, 205.
Celularidad mixta
Tanto el subtipo esclerosis nodular como celularidad mixta, pueden afectar focalmente a las áreas interfoliculares de los ganglios linfáticos y se pueden acompañar de hiperplasia folicular con cambios involutivos que simulan enfermedad de Castelman.
Figura 22. A: Esclerosis nodular; B: Celularidad mixta.
LHc rico en linfocitos
El LH rico en linfocitos presenta cierto parecido con el LH de predominio linfocítico nodular, debido al predominio de linfocitos pequeños en el infiltrado, pero a diferencia en éste las células neoplásicas eran del tipo H/RS clásico o lacunar. Una proporción pequeña de estos casos puede tener un patrón de crecimiento vagamente nodular, con centros germinales en los nódulos y células neoplásicas en el manto de los folículos y en las áreas interfoliculares. El inmunofenotipo es de gran ayuda para diferenciar ciertos casos de los de LHPLN.
Depleción linfoide
En este subtipo las células neoplásicas son numerosas y de aspecto sarcomatoso, siendo el infiltrado no neoplásico muy escaso.
Inmunofenotipo
Las células de Hodgkin y de Reed-Sternberg se caracterizan por un inmunofenotipo variable e inconstante, con una remarcable perdida de antígenos asociados a células B y expresión de antígenos de otros linajes celulares. Solamente una pequeña proporción (20-30%) de las células de H/RS expresan marcadores típicos de célula B como CD19, CD20, CD22, y CD79a. Marcadores inapropiados de célula T, células dendríticas y granulocitos como CD2, CD4, CD5, CD8, granzima, CD15 o fascina pueden detectarse en las células de H/RS. Es importante remarcar, que las células de H/RS no muestran expresión de CD45RA y del antígeno epitelial de membrana (EMA). Estos marcadores son importantes ya que permiten diferenciar al LH en el diagnóstico de otros tipos de linfomas. Otros antígenos importantes, que son básicos para la determinación del diagnostico de LHc son: CD30 (Ber-H2) y CD15. Además, se ha observado que hay una correlación entre CD30 y el factor nuclear de supervivencia NF-kB, el cual puede ser activado in vitro por CD30, indicando la importancia de CD30 en el LHc. La introducción de nuevas tecnologías, entre ellas los microarrays, nos han proporcionado enormes cantidades de información sobre el inmunofenotipo de las células de H/RS (Tabla 8), que se resume de la siguiente manera: el 40% de los casos de LHc expresan marcadores de superficie de células B en las células de H/RS y aproximadamente un 10% marcadores de células T. Entre estos marcadores podemos destacar a BASP (Pax- 5) que es necesario para el mantenimiento de la identidad de célula B y que se expresa débilmente en la mayoría de las células de H/RS. Además, las células de H/RS no expresan Oct-2 y BOB.1 y permanecen completamente negativas para PU.1.