Mecánica molecular

En mecánica molecular las ecuaciones utilizadas son las que siguen las leyes de la física clásica, y se aplica tan sólo a los núcleos de los átomos, sin considerar los electrones. En esencia, la molécula es tratada como una serie de esferas (los átomos) conectadas por muelles (los enlaces). Las ecuaciones derivadas de la física clásica son usadas para calcular las diferentes interacciones, y energías resultantes del estiramiento de los enlaces, ángulos de flexión, interacciones no enlazadas y energías torsionales. Las energías torsionales son asociadas con átomos que están separados uno de otro por tres enlaces. La orientación relativa de estos átomos es definida por el ángulo diedral o de torsión.

La definición de un sistema en mecánica molecular, hace uso de los denominados campos de fuerza, mejor conocidos como forcé fields. Se denomina campo de fuerza (forcé fields) “al conjunto que forman las ecuaciones para calcular las contribuciones a energía y los0020valores de los parámetros ajustables al equilibrio” (Pérez, 2015). Otra definición adecuada es la mencionada por (González, 2011), quien se refiere a un campo de fuerza como una expresión matemática que describe la dependencia de la

en una conformación en particular, se calcula a partir de la que tendrían idealmente las partes que la constituyen. La energía es relativa a un estado de referencia y se calcula como la suma de los diferentes términos, los cuales indican la penalización por el alejamiento de la idealidad de las distancias de enlace, ángulos, ángulos diedros y torsiones como se describió anteriormente.

Un cálculo en mecánica molecular requiere de tres elementos principales:

- Tipos de átomos (Atom types) para cada uno de los átomos. Esto depende del

campo de fuerza (forcé Field) empleado, y permiten asignar a cada átomos sus características según su hibridación, carga y tipo de átomos a los que esta enlazado.

- Ecuación de energía potencial, la cual calcula la energía de la molécula en una

configuración determinada. Esta energía es determinada por la suma de diferentes términos que indican la penalización por el alejamiento de un estado ideal de las distancias de enlace, ángulos, ángulos diedros, entre otros.

- Un conjunto de parámetros, los cuales permiten ajustar las ecuaciones a los

diferentes tipos de átomos. Son obtenidos a partir de datos experimentales o de cálculos de mecánica cuántica.

En la actualidad existen un gran y diverso número de campos de fuerza, según su aplicación en diferentes aspectos de la química bioorgánica. Se pueden distinguir campos de fuerza enfocados a moléculas pequeñas y medianas (MM2, MM3, MM4, TRIPOS, MMFF94) y a macromoléculas (AMBER, CHARMM, GROMOS, OPLS).

De manera general, la función potencial puede estar dada por los siguientes términos:

- Interacciones enlazantes: en este tipo intervienen átomos unidos por enlaces

químicos. Ejemplos: Términos de enlace, ángulos, ángulos diedros, o torsiones y ángulos impropios o fuera de plano.

- Interacciones no enlazantes: Intervienen átomos no unidos de manera directa

por enlaces. Ejemplos: Términos electroestáticos e interacciones de van der Waals.

- Interacciones cruzadas: son el acoplamiento entre los términos anteriores.

Ejemplos: términos de ángulo-enlace, ángulo-ángulo.

Los forcé fields que se usan para macromoléculas, a menudo no tienen en cuenta términos cruzados y los términos enlazantes tienen ecuaciones sencillas, ya que el requerimiento computacional asciende.

Los campos de fuerza utilizados en el presente trabajo son GROMOS96, el cual es incluido en el paquete de herramientas del programa Swiss PDB Viewer, para las macromoléculas (proteínas), y MMFF94, contenido en el programa Avogadro, para la optimización de los ligandos propuestos.

- GROMOS96

GROMOS es el acrónimo del programa para computadora GROningen Molecular Simulation., el cual ha sido desarrollado desde 1978 para el modelamiento dinámico de (bio)moléculas, en la Universidad de Groningen. (Van Gunsteren, 1996)..

El potencial de energía usado por este campo de fuerza es:

Ecuación 1. Potencial de energía usado por GROMOS96

Ecuación 2. Interacción física atómica estándar usada por GROMOS96

Y términos no físicos:

Ecuación 3. Términos no físicos usados por GROMOS96 - MMFF94

Este campo de fuerza fue desarrollado por medio de métodos ab initio y verificado con datos experimentales. Su desarrollo fue fundamentado principalmente en el estudio de interacciones receptor-ligando, con proteínas y ácidos nucleicos como receptores y un amplio número de biomoléculas y estructuras de tipo orgánico como ligandos. Un campo de fuerza debe permitir distinguir cuantitativamente entre un ligando y la diana de la macromolécula en cuestión. Para que esto ocurran se requiere que el campo de fuerza tenga una buena predicción de las energías conformacionales t de las geometrías moleculares, para de esta manera estimar la conformación requerida para la formación del complejo ligando-receptor (Halgren, 1998).

Para el desarrollo de este campo de fuerza se utilizó una nueva manera de modelar con muchas más precisión las interacciones de Van der Waals. Una ventaja de este campo de fuerza es su potencial fácil de utilizar en los cálculos de mecánica molecular y que mejora la reproducción de los datos experimentales. A diferencia de otros campos de fuerza, la energía que se deriva de las interacciones de Van der Waals se calcula con un potencial 14-7 de Lennard-Jones, en lugar del potencia estándar 12-6 de Lennard Jones (Halgren, 1998).

Ecuación 4. Cálculo del potencial de energía utilizado por el campo de fuerza Merck Molecular Field

Force 94 (MMFF94).

La ecuación que compone el campo de fuerza MMFF94 está formada por términos enlazantes y por términos no enlazantes. La expresión de energía se compone de siete términos (ecuación 4), en el cual el término de energía de enlace se expresa mediante un cuarto orden de la función de Morse, y el término de ángulo de enlace se expresa por medio de un desarrollo cúbico. Los otros términos abarcan la interacción enlace- ángulo y de torsiones impropias para centros tricoordinados, y finalmente, las interacciones de torsión, van der Waals y electrostáticas (Pérez, 2015)