Mecanismos adrenérgicos

El papel del Sistema Nervioso Simpático (SNS) en la función de la vejiga humana ha sido bastante discutido debido a la escasa inervación adrenérgica existente en el detrusor humano (Gosling et al., 1986). Sin embargo, el SNS modula la actividad ureteral (Latifpour et al., 1990). De hecho, se ha identificado la presencia y funcionalidad de neuronas catecolaminérgicas en el cáliz renal (Longrigg, 1974) y en el uréter (Edyvane et al., 1994). El uréter posee receptores adrenérgicos α y β, contráctiles

y relajantes, respectivamente (McLeod et al., 1973; Rose & Gillenwater, 1974; Latifpour et al., 1990).

1.5.2.1. Receptores adrenérgicos 

En los años 70, los receptores  y β adrenérgicos fueron los primeros en ser descritos en el uréter humano (Malin et al., 1970) siendo los receptores 1A y 1D los

subtipos predominantes (Sigala et al., 2005). Al igual que los receptores muscarínicos de subíndice impar, la activación de los receptores adrenérgicos α1 produce la

contracción de la musculatura lisa ureteral a través de la vía PLC/IP3/DAG. La NA

aumenta la actividad peristáltica y el tono ureteral a través de la activación de dichos receptores (Hernández et al., 1992; Richardson et al., 1997). El antagonista de los receptores adrenérgicos α1A y α1D, tamsulosina es de utilidad en la terapia

farmacológica de la hiperplasia benigna de próstata (HBP) (Hutchison et al., 2007) y en la litiasis ureteral distal aguda (Dellabella et al., 2003).

Los agonistas de los receptores adrenérgicos 1A producen contracción del

detrusor en la mayoría de las especies (Andersson & Arner, 2004). En las vejigas sanas, la expresión del ARNm de los receptores adrenérgicos 1A, 1B, y 1D, 1 y 2 está

reducida mientras que la del receptor 3 está incrementada. En vejigas obstruidas, por

el contrario, la expresión de los receptores 1A y1D está incrementada, mientras que la

expresión de los receptores 1B está disminuida, lo cual, podría explicar que los

antagonistas adrenérgicos 1A mejoren notablemente la obstrucción del flujo de salida

(Restorick & Mundy, 1989). Asimismo, existe una relación entre la expresión de ARNm del receptor 1D en la mucosa vesical y las alteraciones urodinámicas características de

pacientes con HBP (Kurizaki et al., 2011). Los cambios en la densidad y en la expresión de receptores 1 están relacionados con la hiperactividad del detrusor asociada a la

obstrucción del flujo de salida y al daño neurogénico (Perlberg & Caine, 1982). De hecho, en la obstrucción del flujo de salida el balance entre la contracción, mediada por los receptores adrenérgicos ,y la relajación, a través de los receptores , puede ser modificada por la baja regulación de estos últimos (Rohner et al., 1978). En pacientes con HBP, el uso de antagonistas adrenérgicos 1 mejora la hiperactividad del detrusor,

sugiriendo que puede existir un incremento de la función del receptor 1 asociada con

obstrucción tienen un papel importante en las respuestas mediadas por los receptores adrenérgicos  (Andersson & Arner, 2004).

1.5.2.2. Receptores adrenérgicos β

Los agonistas adrenérgicos β estimulan la AC incrementando el AMPc intracelular, y éste a su vez activa la PKA para mediar sus efectos biológicos (Andersson & Arner, 2004). En dicha relajación, parece desempeñar un papel importante la hiperpolarización producida por la activación de la ATPasa Na+_-K+ _{de la}

membrana celular (Nakahira et al., 2001). Canales BKCa y KATP están involucrados en la

relajación producida por la estimulación de los receptores adrenérgicos β2 en la vejiga

urinaria de cobaya (Hudman et al., 2000). Sin embargo, el papel de los receptores adrenérgicos β es cuestionado ya que su bloqueo no tiene efecto sobre la función del detrusor humano normal (Andersson & Arner, 2004).

En el músculo liso del uréter humano, se expresan los receptores β2 y β3 que

median la relajación ureteral (Park et al., 2000). En el uréter de rata, el KUL-7211, agonista β receptor, indujo relajación ureteral por activación de los receptores adrenérgicos β2 y β3 (Tomiyama et al., 2003a). En el uréter obstruido de conejo

(Miyatake et al., 2001) y perro (Murakami et al., 2000), la estimulación de los receptores β3 disminuye la presión ureteral por encima del cálculo, promoviendo la relajación del

músculo liso en aras a facilitar la expulsión del mismo. Existe una abundante expresión de receptores adrenérgicos β en el detrusor de diferentes especies animales, los cuales, desenpeñan un papel fundamental en la relajación de la pared vesical durante la fase de llenado (Michel & Vrydag, 2006; Michel, 2011). El predominio de los receptores adrenérgicos β con respecto a los receptores explicaría la relajación producida por la NA en el detrusor, responsable del llenado de la vejiga urinaria (Perlberg & Caine, 1982). El subtipo de receptor β que media esta relajación varía con la especie; β2 en el

conejo (Morita et al., 2000) y ratón (Wuest et al., 2009), β2 y β3 en la rata (Longhurst &

Levendusky, 1999) y el cerdo (Yamanishi et al., 2002) y β2 y principalmente β3 en el

perro y en el hombre (Takeda et al., 1999; Yamanishi et al., 2002; Wuest et al., 2009). Los agonistas de estos receptores producen la relajación del músculo liso de la vejiga urinaria a través de su efecto directo sobre los receptores β3 de los miocitos del

detrusor. Los agonistas selectivos de los receptores β2 median la relajación del detrusor

isoproterenol, producen una relajación mayor que la producida por los agonistas selectivos β3 (Igawa et al., 2001; Kullmann et al., 2009). Los tres tipos de receptores β,

además de estar expresados en las células del músculo liso, están presentes en el urotelio, en las células miofibroblásticas del suburotelio, en las células ganglionares intramurales y en las células de Schwann de nervios de la vejiga de diferentes especies, como la rata (Kullmann et al., 2009), el cerdo (Masunaga et al., 2010) y el hombre (Otsuka et al., 2008).

En las vejigas sanas, la expresión del ARNm de los receptores adrenérgicos 1 y

2 está reducida mientras que la del receptor 3 está incrementada. En vejigas con

patología obstructiva, la expresión de los receptores 1 y 2 está aumentada, mientras la

expresión de los receptores 3 está disminuida (Restorick & Mundy, 1989). Además, la

relajación inducida por los agonistas selectivos de los receptores β3 es efectiva en

diferentes modelos animales con hiperactividad vesical (Igawa et al., 1999). Sin embargo, la efectividad de dichos agonistas en la hiperactividad del detrusor en el hombre es limitada. Podría, por tanto, sugerirse que la hiperactividad del detrusor es consecuencia de la ausencia de relajación mediada por los receptores adrenérgicos β, aunque no existan diferencias significativas en la densidad de dichos receptores en vejigas normales y con hiperactividad detrusoriana (Restorick & Mundy, 1989).