Cuando la célula no puede reparar el daño, inicia el programa de muerte celular para su eliminación definitiva. Dentro de los tipos de muerte celular, la apoptosis es el mecanismo más estudiado, pero existen otras formas de eliminación de células dañadas:
mitótica, autofagia o necrosis. En un mismo tejido, pueden producirse más de un tipo de muerte celular al mismo tiempo.
La apoptosis es un proceso fuertemente regulado con funciones cruciales en el mantenimiento de la homeostasis y el desar
contempla como un evento temprano del desarrollo tumoral (Halazonetis, Gorgoulis et al. . Así, en las lesiones precancerosas, la estimulación aberrante de la proliferación mediada por oncogenes, conduce a un estrés replicativo y a una inestabilidad genómica que genera una presión selectiva a favor de la generación de mutaciones en p53. Ante esta situación, las vías de respuesta a daño en el ADN conducen a una parada de ciclo celular, para reparar la lesión, o bien dirigen a la célula a apoptosis o senescencia (Bartkova, Horejsi et al. . Si la célula sobrevive, o el mecanismo de reparación es defectuoso, se produce una acumulación de mutaciones adicionales, el proceso canceroso avanza dando lugar finalmente a un tumor maligno y metástasis (Fig.14).
Modelo de daño en el ADN inducido por oncogenes para el desarrollo y progresión de cáncer
inestabilidad genómica y la supresión tumoral (apoptosis y senescencia) están presentes desde el comienzo en el tes de la transición de lesiones precancerosas a tumores malignos, y son
del estrés replicativo inducido por oncogenes. (Modificada de Halazonetis, Gorgoulis et al., 2008).
4.2. Mecanismos de eliminación de las células dañadas.
Cuando la célula no puede reparar el daño, inicia el programa de muerte celular para su eliminación definitiva. Dentro de los tipos de muerte celular, la apoptosis es el mecanismo más estudiado, pero existen otras formas de eliminación de células dañadas:
mitótica, autofagia o necrosis. En un mismo tejido, pueden producirse más de un tipo de muerte celular al mismo tiempo.
La apoptosis es un proceso fuertemente regulado con funciones cruciales en el mantenimiento de la homeostasis y el desarrollo tisular, y está directamente implicado con los
29 (Halazonetis, Gorgoulis et al. , la estimulación aberrante de la proliferación mediada por oncogenes, conduce a un estrés replicativo y a una inestabilidad genómica que genera una presión selectiva a favor de la generación de mutaciones en p53. Ante esta a daño en el ADN conducen a una parada de ciclo celular, para (Bartkova, Horejsi et al. . Si la célula sobrevive, o el mecanismo de reparación es defectuoso, se produce una acumulación de mutaciones adicionales, el proceso canceroso avanza dando lugar finalmente a
Modelo de daño en el ADN inducido por oncogenes para el desarrollo y progresión de cáncer. La
están presentes desde el comienzo en el , y son el resultado directo Halazonetis, Gorgoulis et al., 2008).
Cuando la célula no puede reparar el daño, inicia el programa de muerte celular para su eliminación definitiva. Dentro de los tipos de muerte celular, la apoptosis es el mecanismo más estudiado, pero existen otras formas de eliminación de células dañadas: muerte celular mitótica, autofagia o necrosis. En un mismo tejido, pueden producirse más de un tipo de
La apoptosis es un proceso fuertemente regulado con funciones cruciales en el rollo tisular, y está directamente implicado con los
30 procesos de desarrollo tumoral (Ryter, Mizumura et al. 2014). Como características morfológicas, la apoptosis se distingue por la formación de vesículas en la membrana plasmática, contracción de las células, condensación de la cromatina y fragmentación internucleosomal del ADN. La apoptosis se puede desencadenar principalmente a través de dos rutas moleculares: la vía extrínseca (mediante receptores de muerte) y la vía intrínseca (a partir de la mitocondria) (Ashkenazi and Dixit 1998, Shi 2002, Ryter, Mizumura et al. 2014). La vía extrínseca se activa mediante la unión de ligandos a los receptores de muerte celular de membrana (Fas, TNFR o TRAIL) lo que inicia una cascada de señalización mediada por caspasas con activación en último término de caspasas efectoras (3, 6 y 7) (Ashkenazi and Dixit 1998) Por lo general, la activación de caspasa 3 se usa como marcador de la inducción de apoptosis. Por otra parte, la vía intrínseca está mediada principalmente por eventos moleculares que ocurren en la mitocondria (Ryter, Mizumura et al. 2014), como consecuencia de la permeabilización de la membrana externa de la mitocondria, por acción de proteínas de la familia de BCL-2, o por la liberación de citocromo c que induce apoptosis a través de la activación de caspasa 9 con la consiguiente activación de procaspasas y las caspasas efectoras (Ashkenazi and Dixit 1998, Shi 2002, Ryter, Mizumura et al. 2014). La activación de mecanismos encaminados a inhibir la apoptosis o la inactivación de mecanismos que la promueven, es muy frecuente en el proceso de malignización tumoral, y determinan la resistencia de muchos tumores a determinadas terapias antitumorales (Hunter, LaCasse et al. 2007, Sparano, Moulder et al. 2009).
La muerte celular mitótica es una forma muy común de muerte en tumores. Se ha descrito por su morfología que las células que sufren muerte celular mitótica muestran aberraciones nucleares, multi o micronucleos, y se han comenzado a identificar los mecanismos celulares y moleculares que tienen lugar en ella. La muerte celular mitótica ocurre principalmente de dos maneras: directamente durante el proceso de mitosis por fragmentación cromosómica, o mediante una mitosis fallida denominada catástrofe mitótica. Cada uno de estos tipos de muerte celular mitótica se manifiesta típicamente como una parada prolongada de la mitosis (Stevens, Abdallah et al. 2013).
La catástrofe mitótica es un modo de muerte celular resultado de una prematura o inapropiada entrada de las células en la mitosis, y puede estar causada por estrés físico o químico, agentes que influyen en la estabilidad de los microtúbulos, varias drogas antitumorales o fallo de la mitosis causada por defectos en los puntos de control de la célula. Puede coexistir con otros modos de muerte, apoptosis o necrosis, y su resultado final depende
31 del perfil molecular de la célula. La catástrofe mitótica se caracteriza por la formación de envolturas nucleares alrededor de grupos de cromosomas individuales sin segregar, y se relaciona con una incompleta síntesis del ADN y una condensación prematura de los cromosomas. Una de las características de este tipo de muerte celular es la generación de células gigantes multinucleadas que pueden ser viables temporalmente (Vakifahmetoglu, Olsson et al. 2008). Es importante saber que las células sensibles a la apoptosis muestran muy pocas o ninguna posibilidad de tener características de catástrofe mitótica.