Modalidades de tratamiento medico sistémico

6.1.1. Quimioterapia sistémica y transarterial.

En 1975, Olweny publica unos resultados esperanzadores con el empleo de adriamicina administrada intravenosamente en 14 pacientes con CHC observando una respuesta en todos los pacientes con regresión total del tumor en 3 de ellos 141. Sin embargo, estudios posteriores, generalmente series pequeñas, empleando toda clase de agentes quimioterápicos aislados (adriamicina, cisplatino, 5-fluoruracilo, gencitabina epirrubicina, paclitaxel) 142 o en combinación (5-fluoruacilo+eniluracilo) 143, triple terapia, combinaciones con interferón alfa ..., han mostrado pobres resultados 144.

El empleo aislado de epirrubicina obtiene una respuesta del 9 % con estabilización de la enfermedad en un 36 %, especialmente en el subgrupo de pacientes con niveles bajos ( < 50 ng/ml) de AFP previo al tratamiento 145_{. Cuando se combina}

con etopósido aumenta la respuesta (36 % de respuesta parcial) pero también aparece toxicidad hematológica de manera importante 146. En un estudio reciente, sobre 21 pacientes con CHC irresecable, empleando la poliquimioterapia con epirrubicina, cisplatino y 5-fluoruracilo encontraron solo 3 respuestas objetivas (14,5 %), con una supervivencia media de 10 meses 147.

Una de las series más largas publicadas, que emplean la combinación de cisplatino, doxorrubicina, 5-fluoruracilo e interferón-alfa, presenta una respuesta en el 16,8 % de los pacientes, pero observan que son factores predictivos de respuesta la ausencia de cirrosis, el bajo nivel de bilirrubina total y la presencia de una serología positiva para el virus de la hepatitis C. Por lo tanto, este grupo de pacientes, donde

observan una respuesta del 50 %, podría beneficiarse del tratamiento poliquimioterápico 148.

En los últimos años se ha ensayado el empleo de gencitabina, que ha demostrado resultados aceptables en otros tumores sólidos, para el tratamiento de pacientes con CHC irresecables. Múltiples estudios demuestran que la respuesta obtenida es pobre (5 – 10% de respuesta parcial) consiguiendo estabilizar el tumor en un 30 % de los casos, con un desarrollo importante de toxicidad, fundamentalmente hematológica que en algunas series es de hasta un 30 % de los casos 149,150,151.

Con objeto de conseguir mejores resultados se han aplicado los agentes quimioterápicos de modo invasivo, bien mediante inyección intratumoral guiado por TAC, o inyección intraarterial. Voghl presenta 9 pacientes tratados con inyección intratumoral de cisplatino y epinefrina obteniendo un buen control local del tumor 152. Chung utiliza la combinación de cisplatino en infusión intraarterial con la administración sistémica de interferón-alfa y la compara con la infusión aislada de cisplatino en 68 pacientes con CHC y trombosis portal obteniendo respuesta parcial en el 33 % de los pacientes tratados con la combinación frente a un 14 % con cisplatino 153. Estos pobres resultados con el empleo de agentes quimioterápicos en el tratamiento de pacientes con CHC se han intentado explicar por la presencia de una glicoproteína-p en estos tumores que podría ser responsable de la resistencia, ya que se ha comprobado que la respuesta a la quimioterapia es inversamente proporcional a la presencia de la glicoproteína-p 154.

Por lo tanto, hoy por hoy, como quedó reflejado en la Conferencia de Barcelona sobre diagnóstico y tratamiento del CHC (2002), la quimioterapia ha conseguido pobres resultados en cuanto a la respuesta tumoral, con una alta toxicidad, por lo que su

impacto sobre la supervivencia es prácticamente nula y solo se debe aplicar en pacientes incluidos en ensayos clínicos en fase II o estudios aleatorizados 155.

6.1.2. Radioterapia externa.

La radioterapia externa sería otra opción a considerar en el tratamiento de pacientes con CHC irresecables. Sin embargo, no podemos olvidar, que a dosis superiores a 3000 rads se pueden producir alteraciones importantes en la función hepática por el desarrollo de hepatitis rádica 144,156. En un estudio autópsico con dosis total en el tumor de 50-70 Gy se observó que se obtenía una respuesta parcial en el 33 % de los pacientes, pero con una disminución del tejido hepático no tumoral en todos los pacientes, comprobándose en el examen histológico que existían células tumorales viables en todos los casos 157. En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas de radioterapia externa que consiguen buenas respuestas en cuanto al control tumoral con una mejor tolerancia hepática como son la radioterapia externa tridimensional 158 y la radioterapia con emisión de protones 159.

Se ha empleado la radioterapia externa en combinación con otras modalidades terapéuticas con objeto de mejorar los resultados. Su uso en combinación con quimioterapia sistémica como inducción y posterior infusión intraarterial de cisplatino presenta una respuesta del 43 % y una baja toxicidad 160,161. El empleo de radioterapia en combinación con QETA presenta mejores resultados que la radioterapia aislada en un estudio de Cheng 162.

Otro planteamiento ha sido el empleo de radioterapia externa en pacientes con CHC irresecable y trombosis portal tumoral, con objeto de controlar el trombo tumoral, observándose una buena respuesta con disminución o desaparición del trombo hasta en

el 50 % de los casos 163,164. Finalmente, el empleo de la radioterapia externa puede ser una opción válida en el tratamiento de las metástasis extrahepáticas del CHC, para mejorar la calidad de vida de los pacientes 165.

Como se describe en el capítulo de tratamiento locorregional del CHC, el uso de la radioterapia interna (agentes isotópicos asociados a lipiodol) parece obtener mejores resultados que la radioterapia externa con disminución de la toxicidad, siendo, por tanto, muy limitado el papel actual de la radioterapia externa.

6.1.3. Hormonoterapia.

Basándose en la detección de receptores estrogénicos y androgénicos en los CHCs, que se han implicado en la patogénesis, se han empleado fármacos antiandrógenos y antiestrógenos con resultados desalentadores. Incluso, en un estudio de Boix no se encontró relación en cuanto a la expresión de receptores y los resultados con la terapia hormonal 166.

Inicialmente se emplearon múltiples fármacos antiestrogénicos con malos resultados tanto en respuesta tumoral como en mejora de la supervivencia 167,168. En un estudio empleando megestrol sí se apreció una respuesta tumoral en pacientes con CHC con receptores estrogénicos, con aumento en la supervivencia 169.

Más esperanzadores son los resultados obtenidos con el empleo de fármacos antiandrógenos. Existen múltiples estudios con resultados dispares con el empleo de tamoxifeno. En un estudio de Martínez Cerezo tratando 20 pacientes con tamoxifeno, presenta una mejora significativa de la supervivencia 168. Sin embargo, estudios posteriores no han demostrado estos resultados positivos 167,170. En un estudio multicéntrio randomizado empleando tamoxifeno para el tratamiento de pacientes con

CHC irresecable, a diferentes dosis, no se demostró ningún beneficio de la terapia hormonal en cuanto a la respuesta tumoral, aumento de supervivencia ni aumento de la calidad de vida, concluyendo que no está justificada esta terapia 171. Se han empleado otros fármacos antiandrógenos como la flutamina y acetato de ciproterona también con pobres resultados 172,173_.

En los últimos tiempos y alentados por el resultado del tratamiento con octeotrido en otros tumores sólidos, como tumores pancreáticos, se ha planteado el empelo de este fármaco en el tratamiento del CHC. Los estudios son limitados e, igualmente, con resultados dispares, pero por lo general no parece demostrarse ningún beneficio ni en control del tumor ni en supervivencia 174,175,176.

Con los resultados obtenidos, y de acuerdo con la conferencia de Barcelona, la terapia hormonal no tiene ningún papel en el tratamiento de pacientes con CHC irresecable 155.

6.1.4. Inmunoterapia.

Se ha observado una correlación positiva entre la presencia de una inmunidad celular intacta y un prognóstico más favorable en múltiples tumores malignos. Basándose en este principio, la modulación de la inmunidad podría jugar un papel en el tratamiento de los pacientes con CHC 156,177.

En la última década se han publicado múltiples estudios limitados empleando diferentes tipos de inmunomoduladores como alternativa terapéutica para los pacientes con CHC. Existen estudios en los que se ha empleado el interferon alfa, solo 178 o en combinación con agentes quimioterápicos 179,180, con pobres resultados en cuanto a respuesta tumoral (3-10 %) y supervivencia a largo

plazo, con una toxicidad moderada. También se ha empleado el interferon beta en combinación con mitoxantrone con pobres resultados 181.

Otras líneas de investigación han empleado la interleukina-2 recombinante (IL- 2), en combinación (quimioinmunoterapia), con resultados igualmente pobres y dispares. Un estudio que emplea IL-2 subcutánea en combinación con melatonina presenta una respuesta del 36 % con pocos efectos secundarios 182. Otros estudios empleando IL-2 en combinación con células activadas y agentes quimioterápicos presentan escasas respuestas tumorales 183,184. El empleo de beta2-TGF presenta resultados similares 185.

En los últimos años se están empleando diferentes líneas celulares manipuladas genéticamente (células asesinas inducidas por citoquinas, células dendríticas), con resultados alentadores 186,187. Sin embargo, todos estos estudios son limitados y se necesita mayor experiencia, con estudios prospectivos randomizados, para clarificar el papel real de estas modalidades terapéuticas en el tratamiento de pacientes con CHC.

Como conclusión, todas estas modalidades terapéuticas solo tienen cabida en el contexto de ensayos clínicos o estudios randomizados, y su uso no debe estandarizarse en el arsenal terapéutico ofrecido a los pacientes con CHC.