Modelo de Oliveira

n´umero de c´elulas infectadas z.

Los autores comentan que a medida que la enfermedad avanza, se dar´an los cambios en el valor umbral del par´ametro ℑ1. La trayectoria particular se-

guida durante la progresi´on de la enfermedad junto con los diferentes estados estacionarios predichos por el modelo, podr´ıan estar relacionados con los es- tados de la enfermedad en el organismo portador (agudo, cr´onico y final). La importancia de este trabajo radica en que incluye los ciclos reproductivos del Tripanosoma dentro del hospedador mam´ıfero en el modelo. Se diferencia del modelo aqu´ı propuesto en que ellos modelan la respuesta inmune celular, mientras nosotros empezamos modelando la respuesta inmune humoral (una de las contribuciones de esta tesis es la extensi´on del modelo incorporando la respuesta inmune celular, esto se muestra en el Cap´ıtulo 6). Si bien el modelo de Velazco-Hernandez [36] intenta describir la din´amica de interac- ci´on de la respuesta inmune y el T. cruzi, el mismo resulta especulativo dado que fuerzan al modelo a convertirse en un problema autoinmune. Esto es una idea caracterist´ıca de aquellos a˜nos donde se cre´ıa que la enfermedad de Chagas era cr´onica debido a la respuesta inmune. Adem´as el modelo no fue comparado con datos experimentales para examinar sus predicciones, lo cual es advertido en el trabajo.

3.2.

Modelo de Oliveira

El trabajo de Oliveira presenta dos modelos matem´aticos de interacci´on entre el sistema inmune y el T. Cruzi [39]. Los modelos describen la inter- acci´on del par´asito, en el primero con la respuesta inmune humoral y en el segundo con la respuesta inmune celular.

a. Modelado de la Inmunidad Humoral:

En este modelo se describe la respuesta inmunol´ogica humana mediante un est´ımulo antig´enico provocado por la infecci´on con T. cruzi. La din´amica del sistema inmunol´ogico humoral interactuando con el par´asito T. cruzi se pro- duce cuando ant´ıgenos libres del T. cruzi presentes en el torrente sangu´ıneo en forma de tripomastigotes activan directamente los linfocitos B o c´elulas B. Las c´elulas B pasan por un proceso de diferenciaci´on transformandose algunas en c´elulas plasm´aticas que producen el anticuerpo para luego secre- tarlo y circular por el torrente sangu´ıneo. Los anticuerpos al circular por el torrente sangu´ıneo se encuentran con los ant´ıgenos del par´asito, quedando ambos inhabilitados.

26 CAP´ITULO 3. MODELOS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

El modelo considera que el tripomastigote (representado por la variable T) circula en la sangre y entra en una c´elula-diana2 _{del organismo hospeda-}

dor. Los tripomastigotes se diferencian a amastigotes y se replican por fisi´on binaria dentro de las c´elulas-diana. Esta replicaci´on esta limitada por la dis- ponibilidad de las c´elulas-diana (fag´ocitos mononucleares, c´elulas musculares, c´elulas adiposas y neuronas), el lugar donde ocurren las s´ıntesis prote´ıcas pa- ra su replicaci´on. Una parte de esta poblaci´onT son eliminados naturalmente a una tasa de mortalidadµT, y otra parte son eliminados por el organismo a

una tasa ǫ.

La eliminaci´on de la poblaci´on parasitaria T. cruzi ocurre principalmente a trav´es de los encuentros con los anticuerpos. Los anticuerpos son proporcio- nales a la cantidad de c´elulas plasm´aticas que los producen, designadas por Bp. En el modelo se considera que la concentraci´on de anticuerpos es propor-

cional aBp y que en contacto con el par´asito se provoca la muerte del mismo.

Antes de penetrar la c´elula, el T. cruzi pasa un tiempo muy corto en la corriente sangu´ınea donde comienzan los procesos iniciales de reconocimien- to con el objetivo de infectar las c´elulas-diana. En el modelo este proceso de infecci´on esta representado por el t´erminoαT C, donde α es el coeficiente de infecci´on parasitaria. Despu´es de la penetraci´on, las c´elulas-diana pasan a ser infectadas y toda su estructura celular es desviada para favorecer la replicaci´on del par´asito, lo que resulta en la liberaci´on de un n´umero τ de par´asitos y la muerte celular.

La respuesta inmunol´ogica humoral en este modelo es representada di- rectamente por la actuaci´on de las c´elulas B. El encuentro de una c´elula B con un T. cruzi desencadena su activaci´on, la cual ocurre a una tasa β. El proceso de presentaci´on del T. cruzi a las c´elulas presentadoras de ant´ıgenos (c´elulas “Natural Killer”(NK), neutr´ofilos, macr´ofagos y eosin´ofilos) viene como resultado de un reconocimiento de un organismo que debe ser elimina- do y tambi´en est´a incluido en el modelo en el t´ermino ǫT Bp. Bp representa

las c´elulas B activadas o c´elulas plasm´aticas, las cuales encuentran a un T. cruzi a trav´es de un est´ımulo de citocinas y empiezan un proceso de clona- ci´on a una tasa γ descrito por el t´ermino γBpT. La activaci´on de las c´elulas

B es proporcional a la concentraci´on del n´umero de T. cruzi, descrito por el t´ermino βT B. Los par´ametros que intervienen en el modelo se describen en el Cuadro 3.2. Tomando las consideraciones expuestas anteriormente, la interacci´on del T. cruzi y el sistema inmune humoral puede ser descrita a

2

3.2. MODELO DE OLIVEIRA ₂₇

Variable/Par´ametro Definici´on Dimensi´on

T Poblaci´on de T. cruzi Conc.

B Poblaci´on de c´elulas B Conc.

C Poblaci´on de c´elulas-diana Conc.

Bp Poblaci´on de c´elulas B activadas Conc.

α Tasa de infecci´on del T. cruzi Conc.×t−₁ β Tasa de interacci´on C´elulas B y T. cruzi Conc.×t−₁ ǫ Tasa de eficiencia de anticuerpos Conc.×t−1 γ Tasa de clonaje de c´elulas B Conc.×t−₁ τ Coeficiente de replicaci´on de T. cruzi Adimensional κc Tasa de producci´on de c´elulas-diana Conc.×t−1

κb Tasa de producci´on de c´elulas B Conc.×t−1

µc Tasa de mortalidad de c´elulas-diana t−1

µp Tasa de mortalidad de c´elulas B t−1

Cuadro 3.1: Definici´on de las variables y par´ametros que intervienen en el modelo. Conc. y t significan concentraci´on y tiempo respectivamente.

trav´es del siguiente sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias:

dT dt = τ αT C −µTT −ǫT Bp (3.11) dC dt = κc−µCC−αT C (3.12) dB dt = κb−µbB−βT B (3.13) dBp dt = βT B−µpBp+γBpT (3.14) con la regi´on de inter´es biol´ogico:

Ω ={(T, C, B, Bp)∈R4|T ≥0, C ≤C0, B ≥0, Bp ≥0}, (3.15)

dondeC0 = κc_µc es la poblaci´on de c´elulas-diana antes de la infecci´on parasita-

ria. Al buscar los estados estacionarios, encontramos un primer estado trivial ¯

Pe0 = (0,κc_µc,κb_µb,0). La autora asocia este punto a una situaci´on biol´ogica don-

de no ha ocurrido la infecci´on o se ha dado un proceso de curaci´on despu´es de haber contra´ıdo la infecci´on. A este estado ¯Pe0 se le eval´ua su estabilidad.

Primero se establece la matriz jacobiana del sistema de ecuaciones asocia- da al estado estacionario. Se analizan las ra´ıces de la ecuaci´on caracterist´ıca

28 CAP´ITULO 3. MODELOS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

dada por det(J −λI) y adem´as se utiliza el criterio de Routh-Hurwitz. El resultado arrojado es que este estado es local y asint´oticamente estable si α < α∗

, donde α∗

= µcµt_{τ κc}. Tambi´en prueba que este estado es globalmente estable usando el concepto de las funciones de Liapunov.

El segundo estado estacionario encontrado es un estado no trivial dado por P = ( ¯T ,C,¯ B,¯ B¯p) en el que ¯ C = κc µc+αT¯ ¯ B = κb µb+βT¯ ¯ Bp = βκbT¯ (µb +βT¯)(µp−γT¯)

y debe cumplir ( ¯T ,C,¯ B,¯ B¯p)≥ 0. Para que se cumpla la condici´on anterior

se debe darγ < µp_T¯ =γ

∗

. El valor de ¯T se toma como la ra´ız positiva de una ecuaci´on de tercer grado establecida por la autora.

b. Modelado de la Inmunidad Celular:

La inmunidad celular acontece cuando los ant´ıgenos presentes en las c´elulas infectadas activan los linfocitos T citot´oxicos especif´ıcos que originan los lin- focitos T de memoria y los linfocitos T citot´oxicos activos. Los linfocitos T citot´oxicos perforan la membrana de la c´elula infectada para destruirla. En el modelo no se analizan las c´elulas T de memoria.

En este modelo no se incluye la acci´on del sistema inmunol´ogico en contra del par´asito en la corriente sangu´ınea pues esa es funci´on de los anticuerpos y ya se describi´o anteriormente. Ahora toda la atenci´on es direccionada hacia las c´elulas infectadas por el par´asito cuando act´uan los linfocitos T citot´oxi- cos en su eliminaci´on.

La eliminaci´on de la poblaci´on parasitaria a trav´es de las c´elulas infec- tadas ocurre principalmente por el encuentro de estas con los linfocitos T citot´oxicos, producidos para tal fin. En el modelo se considera que la con- centraci´on de los linfocitos T citot´oxicos es proporcional a los linfocitos T citot´oxicos activos La, los cuales en contacto con las c´elulas infectadas, a

trav´es de citocinas especiales provocan la muerte de la c´elula y por ende del par´asito tambi´en. Los par´asitos infectan las c´elulas-diana a una tasa α y el proceso de infecci´on es representado por el t´ermino αT C.

Debido a la homeostasis3 _{se asume que las c´elulas-diana (fag´ocitos mo-}

3

3.2. MODELO DE OLIVEIRA ₂₉

Variable/Par´ametro Definici´on Dimensi´on

T Poblaci´on de T. cruzi Conc.

C Poblaci´on de c´elulas B Conc.

I Poblaci´on de c´elulas infectadas Conc.

L Poblaci´on de LTC Conc.

La Poblaci´on de LTC activos Conc.

α Tasa de infecci´on del T. cruzi Conc.×t−₁ β Tasa de interacci´on LTC y T. cruzi Conc.×t−1 ǫ Tasa de eficiencia de LTC activos Conc.×t−₁

γ Tasa de clonaje de LTC Conc.×t−₁

τ Coeficiente de replicaci´on de T. cruzi Adimensional κc Tasa de producci´on de c´elulas-diana Conc.×t−1

κl Tasa de producci´on de LTC especif´ıcos Conc.×t−1

µc Tasa de mortalidad de c´elulas-diana t−1

µl Tasa de mortalidad de LTC especif´ıcos t−1

µa Tasa de mortalidad de LTC activos t−1

Cuadro 3.2: Definici´on de las variables y par´ametros que intervienen en el modelo de inmunidad celular. Conc.,ty LTC significan concentraci´on, tiempo y linfocitos T cit´oxicos respectivamente.

nonucleares, c´elulas musculares, c´elulas adiposas y neuronas) son producidas a una tasa κc y mueren a una tasa µc. Las c´elulas infectadas del sistema

inmunol´ogico decrecen por dos razones: por muerte natural a una tasa µi o

por la infecci´on causada por el par´asito por medio de una tasa µi′.

La respuesta inmunol´ogica celular esta representada por la actuaci´on de los linfocitos T citot´oxicos especif´ıcos. Se considera que el encuentro de los linfocitos T citot´oxicos especif´ıcos con los T. cruzi se produce a una tasaβ y desencadena la activaci´on de los mismos. Una vez el linfocito esta activado, destruye a las c´elulas infectadas I a una tasa ǫ. Al encontrarse un linfocito T activo con un T. cruzi se liberan citocinas que estimulan la clonaci´on de los lifocitos T activos a una tasa γ, lo cual es descrito por el t´erminoγLaT.

La activaci´on de los linfocitos T cit´oxicos especif´ıcos es proporcional a la concentraci´on de T. cruzi descrito por el t´ermino βLT.

Los par´ametros del modelo son descritos en la Cuadro 3.3. Teniendo en cuen- ta lo descrito anteriormente, el modelo para describir la interacci´on entre el

condici´on interna estable compensando los cambios en su entorno mediante el intercambio

30 CAP´ITULO 3. MODELOS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

sistema inmune celular y el par´asito T. cruzi, a trav´es de las c´elulas infectadas esta dado por el siguiente sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias:

dT dt = −µtT + (µi+µ ′ i)I dC dt = κc −µCC−αT C dI dt = αT C−(µi+µ ′ i)I−ǫILa dL dt = κl−µlL−βT L dLa dt = βLT −µaLa+γLaT donde la regi´on de inter´es biol´ogico es

Ω ={(T, C, I, L, La)∈R5|T ≥0, C ≤C0, I ≥0, L≤L0, La≥0},

C0 = κc_µc yL0 = κl_µl son las cantidades de c´elulas-diana y linfocitos T citot´oxi-

cos antes de la infecci´on parasitaria respectivamente. Al buscar los estados estacionarios se encuentran un estado trivial dado por ¯P∗

0 = (0, C0,0, L0,0),

el cual es local, global y asint´oticamente estable si α < α∗

. Su estabilidad se evalu´o de la misma forma que en el modelo anterior. El otro estado estacio- nario esP∗ = ( ¯T ,C,¯ I,¯ L,¯ L¯a) donde ¯ T = τ(µi+µi′) ¯I µt ¯ C = κcµt µcµt+ατ(µi+µi′) ¯I ¯ L = κlµt µlµt+βτ(µi+µi′) ¯I ¯ La = βκlµtτ(µi+µi′) ¯I [µaµt−γτ(µi+µi′) ¯I][µ_lµ_t+βτ(µ_i+µ_i′) ¯I]

Analizando la ´ultima coordenada del punto de equilibrio no trivial se puede observar que ¯La solo existe biol´ogicamente si ¯I < µa_γµtτ(µi+µi′). El valor de

¯

I se toma como la ra´ız positiva de una ecuaci´on de tercer grado establecida por la autora. La estabilidad de este punto no-trivial es demostrada a partir de las condiciones de Routh-Hurwitz.

El trabajo de tesis de Oliveira [39] presenta un modelo para cada una de las respuestas inmune (inmune humoral e inmune celular) generadas por un organismo mam´ıfero. Sin embargo estos modelos no est´an integrados, lo