Moléculas de adhesión célula‐célula y/o célula‐matriz extracelular

 Clasificación - Cadherinas - Selectinas

- Superfamilia de las Inmunoglobulinas - Integrinas

 Interacción

- Unión con uno o varios ligandos

- Homotípica (homofílica) → cadherinas, superfamilia Igs (se unen solo a moléculas de su mismo grupo)

- Heterotípica → selectinas, integrinas, superfamilia Igs (se unen a grupos que son diferentes)

- Dependientes de Ca2+ → cadherinas, selectinas, integrinas

- Interacción con componentes del citoesqueleto → cadherinas e integrinas - Capacidad para activar rutas de señalización intracelular

40  Expresión - Diferencial en células - Constitutiva o inducida - Actividad regulada 2) Uniones celulares

- Uniones estrechas (uniones íntimas o de oclusión) - Uniones adherentes o de anclaje célula‐célula - Uniones de comunicación

- Uniones adherentes o de anclaje célula‐matriz extracelular

1)

1.1. CADHERINAS: Son proteínas transmembrana que relacionan el citoesqueleto de dos células contiguas.

1.1.1. Características:

• La mayor parte de las cadherinas son glucoproteínas con un solo dominio transmembrana. Se asocian en la membrana constituyendo dímeros o

grandes oligómeros. Es decir, son glicoproteínas con subunidades similares repetidas en serie en el dominio extracelular. Entre cada par de repeticiones se localizan sitios de unión para el Ca2+. Presenta una porción interna con el C-terminal intracitoplasmático y un extremo N-terminal para unirse a otras moléculas. Para funcionar tienen que ir unidos dos dímeros.

• Presentan uniones homofílicas muy estables, dependientes de Ca2+_. • Las cadherinas constituyen las principales moléculas de adhesión que mantienen las células embrionarias (células L) unidas entre sí durante los primeros estadios embrionarios.

1.1.2. Clasificación

Las cadherinas se clasifican en clásicas y no clásicas. El conjunto de estos dos tipos de cadherinas constituye la superfamilia de las cadherinas. Las cadherinas clásicas fueron denominadas en función de los principales tejidos en que se localizaron: así, la E-

cadherina se hallaba en muchos tipos de células epiteliales; la N-cadherina en neuronas, en fibras musculares y en el cristalino (principalmente en neuronas); la P-cadherina en células placentarias; y la VE-cadherina en el endotelio; aunque cualquiera de ellas puede encontrarse en otro tejido. Presentan cierta homología en sus dominios extra e

intracelulares. Las cadherinas no clásicas agrupan proteínas con capacidad adhesiva reconocida, como las cadherinas desmosómicas (encargadas de las uniones llamadas desmosomas) con localización principal en la piel, que se subdividen, a su vez, en desmogleínas y desmocolinas; o las protocadherinas, localizadas en las neuronas,

llevando a cabo sinapsis químicas. Las protocadherinas se están estudiando en la actualidad ya que nos podrían dar información acerca del grado de madurez de una neurona, puesto que las cadherinas se presentan en una de sus fases, hasta que la neurona pasa a una fase más evolucionada.

1.1.3. Tipos de unión

• Uniones adherentes (Zonula adherens): formadas por cadherinas clásicas (aunque éstas, también trabajan en las no adherentes). Las uniones adherentes comunican los haces de actina de una célula con haces similares de células vecinas.

• Desmosomas (Macula adherens): formadas por cadherinas no clásicas. Los

41 1.1.4. Proteínas de unión

En una unión adherente participan: los filamentos de actina que se unen de célula a célula mediante cadherinas. Forman

homodímeros en las membranas plasmáticas de las células que interactúan con sus dominios extracelulares interaccionando con los

homólogos de un dímero idéntico expresado en la célula adyacente. Las colas intracelulares de las cadherinas se unen a proteínas de anclaje (α‐catenina y β‐catenina) que las conectan a los filamentos de actina.

En un desmosoma: sobre la superficie

citoplasmática de las membranas que interactúan se organiza una placa densa compuesta por un conjunto de proteínas intracelulares de adhesión

(placoglobina, placofilina y desmoplaquina). Un haz de filamentos intermedios se ancla a cada placa. La desmocolina y desmogleina se unen a las placas e interaccionan mediante sus dominios extracelulares manteniendo unidas las células a través de un mecanismo dependiente de Ca2+.

1.2. SELECTINAS: Las selectinas son proteínas de membrana especializadas en el reconocimiento de carbohidratos, que median adhesiones intercelulares, de carácter temporal y dependientes de Ca2+, que tienen lugar en el compartimento vascular. 1.2.1. Clasificación

Se conocen 3 tipos: la L-selectina, expresada por leucocitos; la P-selectina, expresada por plaquetas y células endoteliales tras su activación en una respuesta inflamatoria; y la E- selectina, que también es expresada por células endoteliales activadas. Todas ellas

comprenden proteínas transmembrana que disponen de un dominio lectina muy conservado que es el que reconoce y se une a oligosacáridos específicos expresados por otra célula 1.2.2. Estructura

Poseen dominios extracelulares (CCP) homólogos a los observados en las proteínas de control del complemento. La región extracelular también posee un dominio EGF-R relacionado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico, así como un dominio N terminal con propiedades tipo lectina, es decir, que se une a residuos carbohidratados.

42 1.2.3. Acción

Las selectinas desempeñan un importante papel en los procesos inflamatorios y en la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando la

migración hacia los tejidos circundantes. Las selectinas actúan en colaboración con las integrinas, las cuales favorecen la adhesión de las células al endotelio, una adhesión heterofílica ya que las selectinas se unen a oligosacáridos específicos de glucoproteínas y glucolípidos, y las integrinas a proteínas específicas.

En primer lugar, las selectinas median una adhesión laxa dado que la unión del dominio lectina con el ligando glucídico es de baja afinidad, lo que permite a los leucocitos unirse reversiblemente al endotelio, rodando por su superficie a favor del flujo sanguíneo. Esto se mantiene hasta que el leucocito activa sus integrinas, lo que posibilita la adhesión fuerte a la superficie del endotelio y su emigración fuera de la sangre a través de dos células adyacentes.

1.3. SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS: Son las moléculas

responsables de la adhesión intercelular independiente de Ca2+. Las inmunoglobulinas son glicoproteínas que actúan como anticuerpos. Pueden encontrarse circulando en sangre, en las secreciones o unidas a la superficie de las membranas de los linfocitos B.

1.3.1. Estructura

Estas proteínas tienen uno o más dominios del tipo Ig, los cuales son característicos de las moléculas anticuerpo. Es decir, son moléculas bien organizadas con dominios en forma de lazos, unidos por puentes disulfuro. Presentan un extremo COOH y un extremo NH2.

Aparte de su acción como moléculas de adhesión, actúan también como

anticuerpos, entendiendo como tal a una molécula compuesta de 4 cadenas polipeptídicas del tipo de las

inmunoglobulinas: 2 cadenas más largas, llamadas cadenas pesadas o cadenas H y 2 cadenas ligeras o cadenas L. las 4 cadenas se disponen adoptando una forma de Y con una región bisagra que tiene cierta movilidad para adaptarse al Ag (antígeno), las cadenas están unidas entre sí por puentes disulfuro. Las cadenas pesadas presentan una fracción glucídica. En un Ac hay 2 regiones diferentes: una región constante

43 cuyos extremos coinciden con los extremos COOH de la cadena peptídica y una región

variable que coinciden con los extremos NH2 de las cadenas peptídicas. 1.3.2. Clasificación

Las Inmunoglobulinas se clasifican en CAMs e ICAMs. Las CAM son moléculas de adhesión celular; el ejemplo mejor estudiado es la molécula de adhesión de células neurales (N-CAM), la cual se expresa en varios tipos celulares incluyendo muchas células nerviosas; las N-CAM se unen las células entre sí mediante una interacción homofílica. Las ICAM son moléculas de adhesión intercelular, expresadas por células endoteliales una vez activadas, que utilizan un mecanismo de unión heterofílico: se unen a las integrinas expresadas en la superficie de los leucocitos facilitando su migración fuera del torrente sanguíneo.

1.3.3. Acción

Las N-CAM dan lugar a una unión hemofílica, es decir, que se unen únicamente con otras N-CAM. Actúan como señalizadores neuronales. Actúan como señalizadores neuronales: regulan las interacciones adhesivas en el crecimiento y las agrupaciones.

Las ICAM presentan uniones heterofílicas, es decir, que se unen a distintas moléculas, en concreto a las integrinas, interviniendo así en la migración de leucocitos.

1.4. INTEGRINAS: Son proteínas transmembrana que constituyen una gran familia de receptores vinculada a la adhesión célula matriz, actuando como receptores de la matriz y conectando la matriz con el citoesqueleto celular.

Difieren de otros receptores de superficie celular y de otras moléculas de señalización en que suelen unirse a sus ligandos con una afinidad inferior y se expresan en la superficie celular a concentraciones que son del orden de entre 10 y 100 veces superiores. Si la unión fuera demasiado fuerte, las células probablemente podrían llegar a pegarse

irreversiblemente a la matriz sin poder desplazarse. También activan vías de señalización intracelular que informan a la célula de las características de la matriz extracelular a la que está unida.

Presentan diferentes tamaños y diferente especificidad de unión. 1.4.1. Estructura

Una molécula de integrina está constituida por dos subunidades transmembrana glucoproteicas unidas entre sí de forma no covalente, denominadas subunidades α y β.

1.4.2. Clasificación

Depende del tipo de subunidades α y β que se unan. Destacamos la VLA-5 (α5β1), VLA-6 (α6β1), LFA-1 (Ag función linfocitaria), Mac-1 (Ag macrófago)…

1.4.3. Acción

Las integrinas son heterodímeros transmembrana.

Unión a la matriz: La unión de las integrinas a sus ligandos depende de cationes divalentes extracelulares (Ca2+ o Mg2+), lo cual refleja la presencia de dominios de unión a estos cationes en la región extracelular de las subunidades α y β. El tipo de catión influye tanto en la afinidad como en la especificidad de la unión de una integrina a sus ligandos.

Unión al citoesqueleto: La mayoría de las integrinas se asocian con haces filamentosos de actina. Tras la unión de una integrina a su ligando de la matriz, la cola citoplasmática de la subunidad β se une a diversas proteínas de anclaje intracelular, como talina, la α-actinina y

44 la filamina. Estas se unen directamente a la actina o a otras proteínas de anclaje, como la

vinculina y paxilina, y estas son las que interaccionan con el citoesqueleto cortical de actina. La interacción con el citoesqueleto conduce al reclutamiento de integrinas y la formación de adhesiones focales entre la célula y la matriz extracelular.

1.4.4. Funciones

• Actúan como conectores transmembrana entre las moléculas de la matriz extracelular y los filamentos de actina cortical, regulando la forma, orientación y movimientos celulares

• Transmisión de tensión matriz-citoesqueleto. - Reacción a tensión

- Reacción a señales químicas

• Mantiene o interrumpe la adhesión → desplazamiento o fijación

• La agrupación de las integrinas en los puntos de contacto con la matriz (u otras células) también activa vías de señalización celular. Activación (Receptor) → cambio

conformacional → transmisión de señales → activación de cascadas intracelulares • Cuando, por ejemplo, las células son cultivadas no pueden crecer o proliferar en

respuesta a los factores de crecimiento extracelulares a menos que estén adheridas a la matriz extracelular mediante integrinas. De modo que al perder el contacto con la matriz, inician el proceso de muerte celular programada o apoptosis.

Cuadro resumen: Moléculas de adhesión