MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS DE LOS NEUTRÓFILOS

Una vez los neutrófilos están en el foco inflamatorio son incapaces de volver a la circulación sanguínea, quedándoles como única opción el volverse apoptóticos. La apoptosis de estas células es la causa del reconocimiento y de su posterior limpieza por parte de los macrófagos.

El primer paso para la apoptosis es que los neutrófilos se aíslan del foco inflamatorio directo y sufren alteraciones en su superficie celular. Como característica común a todas las células apoptóticas cabe citar la expresión de fosfatidilserina (PS) en la superficie, que es la que permite su reconocimiento por los fagocitos así como la condensación citoplasmática y nuclear (Fig. 10). También

encontramos modificaciones de moléculas como puede ser la ICAM-3 y cambios en la carga de la superficie celular (Savill 1997a, Ren et al. 1998, Moffatt et al. 1999, Hoffmann et al. 2001, Scannell et al. 2007).

La apoptosis es un proceso de muerte celular que se caracteriza porque las células mantienen la integridad de su membrana celular, previniendo que salgan al exterior los contenidos tóxicos del neutrófilo. Sin embargo, los PMN apoptóticos deben ser rápidamente eliminados del foco inflamatorio ya que se puede producir una rotura de la célula y por tanto una ‘fuga’ de los componentes tóxicos.

Las características morfológicas de la apoptosis son la condensación de la cromatina, la fragmentación del ADN, la reducción citoplasmática y unas evaginaciones esféricas donde se sitúa el contenido intracelular (Walker et al. 2005).

Además, se han identificado varias señales derivadas de las células, clasificadas como ‘encuéntrame’. Entre ellas podemos hablar de la proteína S19 del ribosoma, tirosil-tARN sintetasa, la trombospondina y la lisofosfatidilcolina.

En ensayos de migración in vitro, las células apoptóticas secretaban lisofosfatidilcolina y atraían a los monocitos y macrófagos de una manera caspasa 3 dependiente (Soehnlein et al. 2010).

azúcar PD TSP1 αvβ3 CD36 lectina

PMN apoptótico

macrófago

Fig. 10: Fagocitosis de un PMN apoptótico por una macrófago.

El reconocimiento de la célula apoptótica está mediado por una serie de receptores que se expresan en la superficie del macrófago entre los que se encuentran las lectinas, CD36, la integrina αvβ3 y la trombospondina 1. Los ligandos que se encuentran en la célula

apoptótica, entre los que están azúcares, la fosfatidilserina y la trombospondina son reconocidos por estos receptores (Aderem et al. 1999, Brechot et al. 2008).

II. FAGOCITOSIS

La velocidad con que una célula apoptótica es fagocitada es, posiblemente, la principal razón por la que ese tipo de muerte celular no se conociera hasta hace relativamente poco tiempo.

Como ya se ha visto en el apartado anterior, se producen unos cambios en la superficie de las células apoptóticas que son los que las hacen diferentes de su estado normal y que sirven de señal a los macrófagos para que las fagociten. Por su

parte, los macrófagos tienen una serie de receptores que se expresan cuando detectan una célula apoptótica.

Podemos decir que la primera señal de los PMN apoptóticos en descubrirse fue el cambio en los azúcares de la superficie celular, lo que facilita el reconocimiento por parte del fagocito mediante las lectinas. De hecho, se sabe que aminoazúcares catiónicos, como es el caso de la glucosamina, inhiben la captación de PMN apoptóticos por los macrófagos (Savill 1997a, Savill 1997b).

Posteriormente se describió que los macrófagos derivados de monocitos emplean los receptores de trombospondina 1 (TSP-1) para reconocer a las células apoptóticas. La trombospondina es una glicoproteína que se encuentra en la matriz celular que se secreta al exterior en respuesta a un daño o estrés, y que participa en diferentes actividades biológicas de distintos tipos celulares, incluyendo los macrófagos. Se secreta muy rápido al exterior en condiciones de inflamación o de daño a tejidos, y se expresa actuando de puente entre el PMN apoptótico y el macrófago que lo va a fagocitar. Además de participar en la fagocitosis de células apoptóticas se ha descrito que TSP-1 favorece la adherencia y la captación de bacterias Gram positivas (Rennemeier et al. 2007, Savill 1997b, Murphy et al. 1998, Osada-Oka et al. 2008).

El receptor de la integrina αvβ3 está implicado en el reconocimiento, pero no

en la fagocitosis de las células apoptóticas. También se denomina receptor de la vitronectina. Un bloqueo de su función empleando anticuerpos condujo a una reducción en la capacidad fagocítica de los macrófagos, debido a que había un menor reconocimiento (Savill 1997a, Erwig et al. 1999).

CD36 es un monómero transmembrana que se cree tiene un papel en la amplificación del reconocimiento de células apoptóticas por parte de los receptores de TSP-1 y de los de la integrina αvβ3. Se ha demostrado también que

una disminución en los niveles de CD36 de monocitos de sangre de pacientes enfermos tiene como consecuencia una reducción de la fagocitosis de las células apoptóticas, lo que implica una relación entre la capacidad fagocítica y CD36 (Savill 1997b, Savill 1997a, Stern et al. 1996, Platt et al. 1998a, Platt et al. 1998b).

Los macrófagos expresan muchos receptores capaces de reconocer determinadas estructuras en las células apoptóticas y se ha visto que dependiendo

del estado de activación del macrófago el sistema de receptores empleado para reconocer y fagocitar puede ser diferente (Aderem et al. 1999).

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