Capítulo II. Bases moleculares y celulares de la herencia
10. Mutaciones
La función del material genético es albergar y transmitir la información a la pro- genie. Para ello, existen diferentes mecanismos que ayudarán a regular y solventar la integridad del ADN, evitando que sufra alteraciones. No obstante, en ocasiones se da lugar alteraciones que no se pueden corregir ni reparar. Se estima que uno de cada mil errores que ocurren no es reparado, de modo que la información que se alberga en esa porción de material genético queda alterada de una generación a la sucesiva oca- sionándose una mutación.
Las modificaciones que puede sufrir nuestro ADN son múltiples. Por un lado, puede modificarse un solo gen (mutaciones génicas). También puede ocurrir que las alteraciones afecten a cambios en el número de cromosomas (mutaciones genómicas), o bien que afecten a la estructura del propio cromosoma (mutaciones cromosómicas).
Las mutaciones que afectan a un solo gen (mutaciones génicas) pueden produ- cirse por diferentes causas. Hemos de partir de la idea que al tratarse de mutaciones en genes específicos, las alteraciones se circunscribirán a cambios en los nucleótidos que conforman dicho gen. De esta forma, por ejemplo, puede ser ha haya una pér- dida de algunos de estos nucleótidos. Este tipo de mutación se denomina deleción
(por ejemplo,…GCCATCGAA… en lugar de...GCCTTAATCGAA…). Otro tipo de muta- ción son las inserciones. Esta mutación génica ocurre cuando se inserta uno o más pares de nucleótidos (por ejemplo,…GCCCAATTAATCGAA… en lugar de…GCCTTAATCGAA…). Las inversiones es un tipo de mutación génica que impli- ca que un conjunto de nucleótidos de un gen sean introducidas en orden opuesto (por ejemplo,…GCCATAATGAA… en lugar de… GCCATAATGAA…). Las sustituciones son mutaciones que ocurren cuando un nucleótido es modificado por otro nucleó- tido distinto (por ejemplo,… AGTCCATAATGAA… en lugar de… ATCATAATGAA…). No obstante, en muchas de las ocasiones, las mutaciones que afectan a un solo gen se deben a alteraciones en un solo nucleótido. Este tipo de mutaciones génicas se denominan mutaciones puntiformes.
Las mutaciones puntiformes pueden tener diferentes efectos sobre la síntesis de polipéptido que codifica el gen. Hablamos de mutaciones silenciosas cuando la modificación es de un solo nucleótido (mutación puntiforme) sin generar altera- ciones fenotípicas. ¿Cómo es posible que no se modifique la estructura del polipép- tido que codifica el gen? La respuesta la podemos encontrar en el código genético. Recordemos que el código genético es redundante. De esta forma, es posible que la modificación de uno de los nucleótidos en los tripletes no altere el producto final debido a que según el código correspondería el mismo aminoácido. Otro tipo de muta- ción puntiforme son las mutaciones sin sentido. En este caso, el cambio de un solo nucleótido en uno de los tripletes de ADN genera el cambio de un codón de ARNm que codifica un aminoácido en un codón de paro, con lo cual se interrumpe la sín- tesis del polipéptido de forma avanzada. Las mutaciones erróneas son aquellas mutaciones puntiformes que suceden cuando se modifica un nucleótido por otro nucleótido en la secuencia de ADN. Esto implica que el codón de ARNm que codi- ficaba un aminoácido determinado se convierta en otro codón que codifica otro aminoácido. Con una mutación errónea se modifica la estructura primaria de la proteína sintetizada y, por lo tanto, esto puede afectar a la estructura tridimensio- nal de la misma e incluso a su función biológica. Por último, otra de las modifica- ciones que puede suceder son los desplazamientos de pauta de lectura. En este tipo de mutación puntiforme, cuando hay una inserción o una pérdida de un nucleóti- do durante la duplicación del material genético se desplaza la pauta de lectura del mensajero, de tal forma que el producto final (polipéptido) que codificaba el gen es diferente.
La modificación de un nucleótido o varios puede implicar la aparición de graves alteraciones en el fenotipo de una persona. Se ha podido comprobar que diferentes alteraciones congénitas son provocadas por este tipo de mutaciones, por ejemplo algunas alteraciones metabólicas como la fenilcetonuria o la alcaptonuria (las dos, enfer- medades de carácter recesivo).
Figura 77. En la figura podemos observar diferentes rutas metabólicas que dan lugar a la síntesis de diversos productos biológicos. La alteración de alguno de los pasos ubicados en estas rutas puede implicar la aparición de importantes alteraciones como la fenilcetonuria, el cretinismo genético, la tirosinemia, el albinismo o la alcaptonuria. Se trata de alteraciones de tipo metabólico producidas por mutaciones génicas que afectan a las enzimas implicadas en las rutas metabólicas presentadas (adap- tada de Del Abril y col., 2001).
Figura 78.. Algunas de las mutaciones que afectan a la estructura de los cromosomas (adaptada de Del Abril y col., 2001).
Figura 79. En la parte A de la imagen podemos ver un esquema de la aparición del Síndrome de Down producido por el fenómeno de traslocación robertsoniana 14/21. En la parte B, se muestra las semejanzas estructurales entre el cromosoma 2 del ser humano y los cromosomas correspon- dientes en diferentes primates (adaptada de Del Abril y col., 2001).
Figura 80. Posible descendencia del cruce de una mujer sin mutación y de un varón portador de la traslocación 14/21.
Por lo que se refiere a las mutaciones que afectan a la estructura de los cromoso- mas (mutaciones cromosómicas), hemos de tener presente que existen diferentes tipos en función del mecanismo y del trozo de ADN que afecte. Algunas de las alte- raciones estructurales que podemos encontrar son las siguientes:
1. En ocasiones se puede escindir un trozo de un cromosoma (deleción). 2. Otras veces el trozo delecionado de un cromosoma se une a otro cromosoma
(traslocación).
3. En otras ocasiones el trozo de ADN se inserta en el mismo lugar pero en sen- tido inverso (inversión).
4. Puede ocurrir que un trozo del cromosoma se replique dos veces (duplica- ción).
En relación a las alteraciones que afectan a cambios en el número de cromoso- mas (mutaciones genómicas), hemos de destacar que hay diferentes tipos en función de si el número de cromosomas de una célula (o de la totalidad de células) es múlti- plo exacto del número haploide (n) y distinto del número diploide (2n) (poliploidía), o bien si el número de cromosomas de una célula no es el número haploide ni múl- tiplo exacto del número haploide normal (aneuploidía).
Figura 81. Fenómeno de no disyunción meiótica. Este fenómeno puede ocurrir tanto en la meio- sis I como en la meiosis II y puede dar lugar a individuos euploides (sin la alteración), monosómi- cos (2n-1) o trisómicos (2n+1).
Este tipo de alteraciones pueden ocurrir por errores en los procesos de división celu- lar (mitosis o meiosis) o bien por otras causas relacionadas con el proceso de fecun- dación y el de duplicación cromosómica.
Tanto las alteraciones en la estructura del cromosoma como las alteraciones en su número se desarrollarán con más detenimiento en el apartado de anomalías cro- mosómicas.
A pesar de todo lo que acabamos de ver, hay que tener presente de los errores que suceden durante la replicación del ADN tienen una tasa muy baja (1 error por cada 1000.000 replicaciones). Los errores que ocurren suelen no tener efecto o el efecto es nimio en relación a la actividad genética. En algunas ocasiones, las mutaciones sí que pueden afectar gravemente al fenotipo de la persona, alterando el polipéptido que codifica el gen mutado. No obstante, también algunas mutaciones pueden tener efec- tos beneficiosos sobre el ser humano al aumentar la variabilidad dentro de la especie y facilitar la adaptación de aquellos individuos que han perpetuado sus propios genes. Imaginemos que una mutación se da en una célula sexual (gameto) de un individuo. Dicha mutación podrá trasmitirse a los descendientes de este individuo y, de esta forma, pasará de una generación a otra. Supongamos que dicha mutación provoca algún cambio en el fenotipo que implica una ventaja clara para la supervivencia del indi- viduo. Así, los individuos que tengan la mutación llegarán a la madurez sexual, podrán perpetuar sus genes en la descendencia y, a su vez, trasmitir la mutación ven- tajosa. Todo el reservorio de mutaciones adaptativas y favorables para la conservación de una determinada población de sujetos podrá llevar al impulso de una nueva espe- cie (selección natural).
Por último, destacar que en algunas ocasiones las mutaciones pueden modificar el fenotipo en relación a manifestaciones diferenciales en los descendientes del progeni- tor que tiene la mutación. Por ejemplo, las mutaciones dinámicas ocurren cuando se da una repetición anómala de un triplete de bases en un trozo de ADN (gen). Este tipo de mutación puede inducir el fenómeno de anticipación de un gen, de manera que si ese gen es el responsable de una patología determinada, ésta se manifestará en los des- cendientes de manera temprana y con una sintomatología más acusada.