Nulidad de las cláusulas abusivas e integración del contrato.

We investigated whether a single dose of orally administrated THC alters 1) the resting state EEG and 2) EPs to pain related electrical stimuli in patients with chronic pancreatic pain. A concentric electrode delivering electrical stimuli at the lower arm was used, which activates mainly nociceptive A-delta fibers and produces a pinprick-like pain sensation. Both EEG measurements were consecutively conducted predose and time- locked at 1:10, 2:10, 3:10, and 5:05 hours after administration of study medication. We primarily demonstrated a good test-retest reliability of all resting state alpha EEG indices in CP patients. The intra-subject variability of evoked EEG parameters showed fair to good agreement, supporting the use of these EEG parameters for further research. However, we could not detect THC-related effects on alpha indices of the resting state EEG nor on EPs to pain related electrical stimuli in chronic pancreatitis patients. VAS scores of electrical transcutaneous nociceptive stimulation maintained stable over time, indicating that acute evoked pain was also not affected by THC. These results are in line with the overall subjective experience of pancreatic pain patients, in whom no analgesic effect of THC was observed (chapter 4). Furthermore, individual changes in subjective pain scores were correlated with EEG indices to assess whether EEG changes were linked to underlying analgesic responses and not caused by confounding factors such as sedation and other adverse effects. A significant negative correlation was found between change in VAS pain scores and change in peak alpha power, indicating that individual treatment response is associated with enlarged peak power amplitude. Further analysis of subjective measures of individual clinical pain scores in relation to objective measures of EEG parameters at baseline did not reveal any correlation.

Cortical correlates of THC were further elucidated and reported in chapter 8. We explored the effects of THC after a 50-day treatment period on pain related EEG indices in patients with chronic abdominal pain. We demonstrated that clinical pain severity was associated with slowing of brain oscillations in a resting state, as well as with enhanced N1 and P3 amplitudes elicited by noxious electrical stimulation. Correlations between clinical pain intensities and objective EEG outcomes suggest that chronic pain alters central pain processing recorded by EEG. Utilizing these maladaptive EEG outcome parameters in chronic pain, THC did not affect spontaneous brain activity nor evoked pain processing compared to placebo after 50 days of treatment. Solely in postsurgical pain patients, a delay in N1 latency was observed for THC treatment compared to placebo. Moreover, cortical correlates of THC could not be associated with its analgesic efficacy, and thus, did not reflect individual treatment responses.

10

The main findings of this thesis are discussed with respect to recent literature in Chapter 9. Part of this general discussion is a mechanism-oriented approach to pain in chronic pancreatitis. Recommendations are addressed for future research and clinical practice. Future clinical studies should optimize study designs to adequately handle large placebo responses and choose advanced diagnostic tools to apply a systematic approach to chronic pain. The presence and pattern of altered central pain processing for specific chronic pain disorders in individual patients needs further investigation. Additionally, methods for reliably identifying these mechanisms in individual patients and treatments that target these mechanisms are required.

SAMENVATTING

Pijn is een onplezierige, sensorische en emotionele ervaring, die geassocieerd is met actuele of potentiële weefselschade. Acute pijn heeft een belangrijke beschermingsfunctie voor ons lichaam en verdwijnt normaal gesproken zodra de weefselschade hersteld is. Acute pijn kan door onverklaarde redenen blijven bestaan en overgaan in chronische pijn. Chronische pijn is een persisterend, multifactorieel gezondheidsprobleem en staat onder invloed van lichamelijke, psychische en sociale factoren. Ongeveer 19% van de Europese volwassen bevolking kent een periode van matige tot ernstige chronische pijn. Hoewel de oorzaak van chronische pijn nog onduidelijk is, lijkt centrale sensitisatie een belangrijke rol te spelen in het ontstaan en aanhouden van persisterende pijnklachten. Centrale sensitisatie gaat gepaard met een toegenomen respons van nociceptieve neuronen in het centrale zenuwstelsel op normale afferente input of zelfs door afferente input onder het drempelniveau van de neuron. Hierdoor is pijn niet langer gekoppeld aan de aanwezigheid, intensiteit of duur van een specifieke perifere stimulus, maar is pijn het gevolg van neuronale veranderingen in het centrale zenuwstelsel. Pijn werkt dan niet langer als effectief alarmsignaal, maar is heviger dan te verwachten of ontstaat spontaan. Wanneer centrale sensitisatie is opgetreden wordt de behandeling en genezing van de pijnklachten lastiger. Huidige pijnbehandelingen schieten vaak te kort of zijn niet geschikt voor langdurige toepassing. Cannabinoiden, waaronder tetrahydrocannabinol (THC), bieden een potentiele nieuwe toegang voor de behandeling van chronische pijn. De doelstelling van dit proefschrift was om de onderliggende maladaptieve neuronale veranderingen van chronische pijn te onderzoeken, alsmede de pijnstillende en anti- nociceptieve eigenschappen van orale THC te evalueren.

De studies beschreven in dit proefschrift concentreerden zich rondom drie onderwerpen:

Deel I neuroplastische veranderingen in hersenactiviteit geassocieerd met

chronische (postoperatieve) pijn onderzocht door analyse van het spontaan elektro-encefalogram (rustEEG) en opgewekte potentialen (evoked potentials (EP’s)).

Deel II therapeutisch potentieel van een nieuwe orale tablet bestaande uit pure

THC voor de behandeling van chronische buikpijn.

Deel III anti-nociceptieve effecten van THC onderzocht door middel van rust EEG

10

DEEL I: Corticale verwerking van pijnlijke stimuli in patiënten met chronische (postoperatieve) pijn

Vrouwen die een borstkankeroperatie moeten ondergaan, hebben een hoog risico op het ontwikkelen van chronische pijn. In hoofdstuk 2, hebben we de verwerking van pijnlijke stimuli in de hersenen van patiënten met persisterende pijnklachten na een borstkanker behandeling onderzocht door gebruik te maken van EP’s in het EEG. Negentien patiënten (8 vrouwen met pijn, 11 zonder pijn), die meer dan één jaar geleden zijn behandeld voor borstkanker middels een borstbesparende operatie (lumpectomie) of volledige borstamputatie (mastectomie), inclusief volledige okselklierdissectie en/ of chemoradiatie, werden vergeleken met elf gezonde vrouwen van ongeveer dezelfde leeftijd. Veranderingen in corticale verwerking op pijnlijke elektrische stimuli werden in het EEG geregistreerd door middel van pijn gerelateerde EP’s. De aanwezigheid van chronische pijn was gerelateerd aan een vertraagde en versterkte stimulus verwerking, wat zich uitte als een verhoogde latentietijd en verhoogde amplitude van de positieve piek tussen 250-310 ms (P260) van de EP. In vergelijking met gezonde vrijwilligers liet de gehele groep borstkankerpatiënten echter een vervroegde P260 piek en tendens naar kleinere P260 amplitude zien.

Deze resultaten suggereren dat de twee condities, borstkankerbehandeling en chronische pijn, tegenovergestelde effecten laten zien in corticale respons. De belangrijkste conclusie van deze studie is dat chronische pijn na borstkankerbehandeling geassocieerd is met neuroplastische veranderingen in corticale activiteit, zichtbaar als een vertraagde en verstrekte stimulus respons.

Veranderingen in spontaan EEG zijn in een aantal chronische pijn populaties reeds geobserveerd, wat suggereert dat chronische pijn veranderingen in de centrale pijnverwerking met zich meebrengt door neuroplasticiteit van het centraal zenuwstelsel. Deze hypothese was echter nog nooit onderzocht voor chronische buikpijn. In hoofdstuk 3 hebben wij het rust EEG van patiënten met chronische buikpijn als gevolg van chronische pancreatitis vergeleken met vergelijkbare gezonde proefpersonen. Hiervoor werd een Fast Fourier Transformatie (FFT) toegepast op het EEG signaal, wat verdere analyse in het frequentiespectrum mogelijk maakt. Wij observeerden in patiënten een verschuiving van het EEG naar lagere piek alfa frequenties. Chronische pancreatitis pijn bleek dus geassocieerd met een vertraging van de spontane hersenactiviteit. Er werden geen significante verschillen gevonden in piek alfa amplitude tussen chronische pancreatitis patiënten en gezonde proefpersonen. De verschuiving in piek alfa frequentie was gecorreleerd met de duur van de pijn, waarbij langdurigere pijn grotere verschuiving liet zien, wat suggereert dat piek alfa frequentie een potentiële biomarker is voor ziekteprogressie van chronische pijn.

Deze bevindingen helpen ons de onderliggende pathologie van chronische pijn te begrijpen, aanvullende diagnoses te stellen en de optimale behandeling te kiezen. Daarnaast biedt het EEG een alternatieve methode om de effectiviteit van nieuwe analgetica te onderzoeken in patiënten met chronische pijn.

DEEL II: Effectiviteit en veiligheid van THC in chronische buikpijn

Het tweede deel van dit proefschrift concentreert zich op de therapeutische toepassing van een nieuwe tablet, bestaande uit pure THC geïsoleerd uit de cannabis

sativa plant, voor de behandeling van chronische buikpijn. We hebben twee fase 2

geneesmiddelenstudies uitgevoerd om de klinische effectiviteit, farmacokinetiek, farmacodynamiek, farmacogenetica, veiligheid en pijn gerelateerde neuroplastische veranderingen in spontaan en opgewekt EEG van orale THC te onderzoeken. De resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie met een eenmalige dosering THC in patiënten met buikpijn als gevolg van chronische pancreatitis zijn beschreven in hoofdstuk 4. We vonden dat een eenmalige dosering orale THC niet effectief is in het reduceren van chronische pancreatitis pijn in vergelijking tot de actieve controle diazepam. De THC werd geabsorbeerd met een gemiddelde tijd tot maximale plasmaconcentratie van 123 minuten, wat vergelijkbaar was tussen opiaat gebruikers en niet opiaat gebruikers. De absorptie van THC was in een aantal chronische pancreatitis patiënten vertraagd, wat resulteerde in een verhoogde variabiliteit tussen patiënten in vergelijking met gezonde proefpersonen. Dit is meest waarschijnlijk het gevolg van de onderliggende pathologie en het gebruik van comedicatie. Wij concludeerden dat orale THC betrouwbare farmacokinetische profielen liet zien en goed getolereerd werd met alleen milde tot matige bijwerkingen. De lange termijn effecten van THC tijdens een behandeling van 50-52 dagen werden verder onderzocht in een tweede studie. De resultaten van deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie, naar de effectiviteit, farmacokinetiek en tolerantie van orale THC in patiënten met chronische buikpijn, zijn beschreven in hoofdstuk 5. Vijfenzestig patiënten met chronische buikpijn als gevolg van chirurgie of chronische pancreatitis werden at random in twee groepen verdeeld om THC tabletten of overeenkomstige placebo tabletten te krijgen. Proefpersonen in de THC groep begonnen met een opstapfase (3 mg, 3 maal per dag voor 5 dagen en dan 5 mg, 3 maal per dag voor 5 dagen) gevolgd door een stabiele doseringsfase (8 mg, 3 maal per dag tot dag 50–52). Patiënten werden tijdens de gehele studieperiode gevraagd hun bestaande medicatie (inclusief pijnstillers) volgens voorschrift te blijven gebruiken. In tegenstelling tot onze hypothese liet THC geen voordeliger effect zien op chronische buikpijn in vergelijking met placebo. Tussen start en einde van de studie gingen pijnscores (visual analoge scale (VAS)) in de THC groep met 1.6 punten (40%) omlaag in vergelijking met 1.9 punten (37%) in de placebo

10

groep. Daarnaast werden er geen verschillen gevonden in secundaire uitkomstmaten zoals kwaliteit van leven, eetlust en farmacodynamische parameters. Orale THC werd over het algemeen goed geabsorbeerd resulterend in adequate farmacokinetische plasma concentratie profielen. Zeven patiënten in de THC groep hebben voortijdig de studiebehandeling beëindigd wegens bijwerkingen in vergelijking met twee patiënten in de placebo groep. Alle (mogelijk) gerelateerde bijwerkingen waren mild tot matig van aard.

Wij hebben in deze studie kunnen aantonen dat THC, bij 3 maal daags gebruik voor een behandelperiode van 50-52 dagen, veilig was en goed getolereerd werd, maar geen pijnstillende werking heeft. Een aanzienlijk placebo effect werd waargenomen, wat frequenter geobserveerd wordt in studies met chronische (buik)pijn patiënten. Wij adviseerden toekomstige studies alternatieve studiedesigns te kiezen om dit placebo effect te reduceren.

Hoofdstuk 6 geeft een overzicht van klinische studies die gedaan zijn naar de