Recomendación. Las siguientes opciones son apropiadas: un inhibidor (o inactivador) de la aromatasa (
anastrozol, 1 mg VO/día, o letrozol,
2,5 mg VO/día, o exemestano, 25 mg VO/día) por 5 años, O un inhibidor (o inactivador) de la aromatasa por 2 a 3 años seguido de tamoxifeno por
2 a 3 años hasta completar 5 años, O
tamoxifeno, 20 mg VO/día, por 2 a 3
años, seguido de inhibidor (o inactivador) de la aromatasa por 2 a 3 años hasta completar 5 años. Aunque la selección del esquema será influenciada principalmente por el riesgo de eventos tromboembólicos, por la masa ósea de la paciente, el pretratamiento y hasta inclusive el costo del tratamiento, en pacientes de riesgo alto, recomendamos iniciar con un inhibidor de la aromatasa. Para las pacientes que ya recibieron
tamoxifeno por 5 años, recomendamos 5 años adicionales de un inhibidor de la aromatasa (el mayor beneficio de esa estrategia se presenta entre las pacientes de mayor riesgo de recurrencia).
Nota. Los datos del metaanálisis de los inhibidores de la aromatasa IA ( Aromatasa Inhibitors Overview Group, AIOG) para las pacientes posmenopáusicas con RE positivo muestran superioridad del IA sobre el
tamoxifeno en la comparación directa
[J Clin Oncol 28:509, 2010]. Con el IA existe una reducción relativa de 23% en el riesgo de recurrencia (2P < 0,00001), con un beneficio absoluto de 3,9 en 8 años. Esa reducción es mayor en la recurrencia contralateral aislada (41%, 2P = 0,0009) del que en la recurrencia a distancia como primer evento (16%, 2 P = 0,009) o cualquier recurrencia a distancia (18%, 2P = 0,002). No existió diferencia significativa en la mortalidad por cáncer de mama (2P = 0,1), muerte sin recurrencia (2P = 0,9) o cualquier tipo de muerte (2P = 0,3). La actualización de los grupos de
monoterapia ( tamoxifeno versus
letrozol) del estudio BIG 1-98, actualmente con un seguimiento mediano de 71 meses, mostró un aumento favoreciendo al letrozol en la supervivencia libre de enfermedad (HR=0,88, IC de 95%: 0,78-0,99; P = 0,03 en el análisis de la intención de tratamiento) y en el tiempo para la recurrencia a distancia (HR=0,85 IC de 95%: 0,72-1; P = 0,05) aunque sin aumento estadísticamente significativo en la SG (HR=0,87; IC de 95%: 0,75-1,02; P = 0,08) [ New Engl J Med 361:766, 2009]. Entretanto, después de la publicación de los resultados en el 2005, que mostraron una superioridad de la monoterapia con letrozol sobre el
tamoxifeno, 619 pacientes (25,2%) del
grupo del tamoxifeno fueron selectivamente tratadas con letrozol, la mayoría entre los años 3 y 5, y por
un tiempo mediano de 18 meses. El análisis estadístico fue entonces realizado por el grupo alocado inicialmente (análisis por intención del tratamiento) y por la reclasificación en la ocasión del cambio para letrozol. Ese análisis mostró resultados muy similares a los del análisis por intención de tratamiento, aunque de acuerdo con el convencional en esa situación no existan pruebas de significado estadístico. El AIOG también analizó los resultados de 5 años de monoterapia con tamoxifeno versus el tratamiento secuencial de 2 a 3 años con
tamoxifeno, seguido de IA hasta
completar 5 años [J Clin Oncol 28:509, 2010]. La estrategia del cambio por el IA fue superior, con una reducción absoluta en las recurrencias de 3,1% en 3 años y de 3,5% en 6 años (2P < 0,00001). Hubo reducción relativa de
riesgo de 40% (2P = 0,002) en la recurrencia local aislada, 35% en la recurrencia aislada en la mama contralateral (2P = 0,03), 24% en la recurrencia a distancia como primer evento (2P = 0,001) y 23% en cualquier recurrencia a distancia (2P = 0,0009). La reducción global para cualquier evento de recurrencia fue del 29% (2P < 0,00001). El cambio por IA proporcionó una reducción absoluta de 0,7% en la mortalidad por cáncer de mama, en 3 años, y de 1,6% en 6 años (2P = 0,02). Existe un error sistemático de selección en la mayoría de los estudios de cambio por IA incluidos en el metanálisis, considerándose que la aleatorización ocurrió 2 a 3 años después del inicio del estudio, excluyéndose, por lo tanto, las pacientes que recurrieron en este período. La comparación directa entre
monoterapia con IA versus tratamiento secuencial de tamoxifeno seguido de IA o IA seguido de tamoxifeno no evidenció diferencia entre esas dos estrategias en la supervivencia libre de enfermedad o SG en los dos estudios (BIG 1-98 y TEAM) que aleatorizaron a las pacientes en el inicio de la hormonoterapia [New Engl J Med 361:766, 2009 y Cancer Res 69 (Suppl 24): abstr 11, 2009]. En el estudio BIG 1-98, entretanto, la comparación de
letrozol versus tamoxifeno»letrozol
evidenció un aumento no significativo a favor de la monoterapia con letrozol para la SG (HR=1,13; IC de 95%: 0,83-1,53) y en el tiempo hasta la metástasis a distancia (HR=1,22; IC de 95%: 0,88-1,69) [N Engl J Med 361:766, 2009]. La comparación de monoterapia con letrozol versus tratamiento secuencial con letrozol»tamoxifeno
tampoco mostró ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad, SG o un tiempo hasta la recurrencia a distancia. El estudio TEAM que comparó 5 años de exemestano con 2 a 3 años de tamoxifeno seguido de
exemestano no mostró ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad (HR=0,97, IC de 95%: 0,88-1,08, P = 0,604), tiempo hasta la recurrencia (HR=0,94, IC de 95%: 0,83-1,06, P = 0,293) o SG (HR=1,00; IC de 95%: 0,89-1,14; P = 0,999) [ Cancer Res 69 (Suppl 24)abstr 11, 2009]. Un análisis más detallado del estudio BIG 1-98 muestra que, en los primeros 2 años, existe mayor recurrencia en el grupo de pacientes que iniciaron con tamoxifeno en comparación con letrozol (2,5% de recurrencia con letrozol y 4,1% con
letrozol y 1,3% con tamoxifeno para
las pacientes con ganglios linfáticos negativos y 4,7% con letrozol versus 7,9% con tamoxifeno para las pacientes con ganglios linfáticos positivos) [New Engl J Med 361:766, 2009]. La monoterapia con IA es superior a la monoterapia con
tamoxifeno independientemente del
estado de la RP [J Clin Oncol 28:509, 2010; Cancer Res (Suppl 2):abstr 81,
2009] y de la
amplificación/superexpresión del HER-2 [J Clin Oncol 26:1059, 2008; Lancet Oncol 9:23, 2008]; por lo tanto, esos resultados no deben ser utilizados con la finalidad de seleccionar pacientes para el tratamiento preferido con IA. Los perfiles de los efectos colaterales del tamoxifeno y de los IA son distintos. Las pacientes tratadas con IA presentan una mayor incidencia de
fracturas óseas (debido a la pérdida de masa ósea), artralgia/síntomas músculoesqueléticos y una menor incidencia de olas de calor, trombosis, sangrado vaginal y cáncer de endometrio [J Clin Oncol 25:486, 2007; Lancet 359:2131, 2002]. El estudio MA17, conducido por el National Cancer Institute of Canada (NCIC), aleatorizó 5,187 mujeres que recibieron
tamoxifeno por 5 años para el tratamiento con placebo o letrozol por más de 5 años. Después de un seguimiento mediano de 30 meses, las pacientes que recibieron letrozol
mostraron una significativa reducción del riesgo de recurrencia de 42% (P < 0,001) y de recurrencia a distancia de 40% (P < 0,001), aunque aún no significativa de riesgo de muerte (reducción de 18%, P = 0,3) [N Engl J Med 349:1793, 2003, actualizado en J
Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Un estudio de menor porte, conducido por el Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), con 856 pacientes, mostró resultados similares al del NCIC con uso de
anastrozol después de 5 años de tamoxifeno con reducción del riesgo
de recurrencia de 38% (P = 0,031), aunque sin aumento de SG [J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007]. El
exemestano también fue estudiado en
la adyuvancia prolongada según el estudio conducido por el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, el NSABP B-33 [J Clin Oncol 26:1965, 2008]. A pesar de la conclusión precoz del estudio y del entrecruzamiento para exemestano, hubo una tendencia para una mayor supervivencia libre de enfermedad (91 versus 89% en 4 años, HR=0,68: P =
0,07) y un aumento estadísticamente significativo para la supervivencia libre de recurrencias (96 versus 94% en 4 años, HR=0,44: P = 0,004) [J Clin Oncol 26:1965, 2008].
Consejo. En el estudio ATAC, el monitoreo de rutina de la densidad ósea mostró que las pacientes con masa ósea de base normal no desarrollan osteoporosis, aunque pueden desarrollar osteopenia; inclusive las pacientes con osteopenia de base presentan un pequeño riesgo de desarrollar osteoporosis [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. La mayor tasa de pérdida de masa ósea ocurre en los primeros 2 años de uso de inhibidor de la aromatasa [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. Recomendamos para el manejo, prevención y tratamiento de la pérdida
de la masa ósea, la estrategia del siguiente fluxograma. La recomendación del uso precoz del
zoledronato en pacientes que reciben
el inhibidor de la aromatasa se basa en los datos preliminares de los estudios Z-FAST (conducido en los EUA) [J Clin Oncol 25:829, 2007] y ZO-FAST (conducido fuera de los EUA) [ Oncologist 13:503, 2008]. La actualización del estudio ZO-FAST en 36 meses mostró un beneficio del 4,39% en la masa ósea de la columna lumbar y de 1,89% en la cadera para las pacientes tratadas de inmediato con
ácido zoledrónico (P < 0,0001), mientras que para las tratadas tardíamente (P = 0,0001), hubo una pérdida de masa ósea del 4,9% en la columna lumbar y del 3,52% en la cadera [Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 44, 2009]. Entretanto, la incidencia de
fracturas a los 36 meses no fue diferente entre los grupos. Además de evitar la pérdida de masa ósea, la adición inicial del ácido zoledrónico mostró una reducción relativa de 40% en el riesgo de recurrencia (P = 0,0314) y se debió, principalmente, a la reducción de recurrencia a distancia (3,8 versus 5,6%) [Cancer Res 69 ( Suppl 2):abstr 44, 2009]. Esos datos están de acuerdo con el estudio ABCSG-12, que mostró la capacidad del
ácido zoledrónico de reducir el número de eventos locorregionales y metástasis a distancia en mujeres en la premenopausia. Otros bifosfonatos, como ibandronato [Clin Cancer Res 14:6336, 2008] y risedronato [J Clin Oncol 27:1047, 2009], también mostraron reducción de la pérdida ósea en pacientes tratadas con IA. Debido a la alta prevalencia de
deficiencia/insuficiencia de vitamina D en pacientes con cáncer de mama, es imperativo verificar los niveles séricos de 25(OH) vitamina D antes de iniciar cualquier tratamiento para la osteopenia o la osteoporosis [J Clin Oncol 27:2151, 2009].
Estrategia de manejo recomendada para pacientes en tratamiento con inhibidores de la aromatasa.
Disminucion de ≥ 5% de densidad mineral ósea (DMO) indica el inicio del
ácido zoledrónico (4 mg de 6/6
meses); IMC = índice de masa corporal [Ann Oncol 19:1407, 2008].