Varios estudios demuestran que las hormonas sexuales están implicadas en el desarrollo y progresión de los tumores mamarios. La primera evidencia de relación entre el desarrollo de tumores mamarios y las hormonas sexuales fue descrita en 1896 por Beatson y colaboradores. Describieron que las pacientes con tumores mamarios metastáticos, a las que se estirparon los dos ovarios, mostraban regresiones en los tumores, justificando de esta forma la terapia hormonal para el tratamiento de cáncer de mama (Beatson, 1896). Las hormonas modulan el desarrollo de tumores mamarios con mutaciones conocidas, como es el caso de los tumores desarrollados a partir de la mutación en el gen BRACA (Rebbeck et al., 2002), sin embargo, las hormonas tienen mayor efecto en los tumores sin componente genético demostrable (Clemons and Goss, 2001). La ovariectomía, y con ello la eliminación de las hormonas sexuales secretadas por los ovarios, reduce la incidencia de tumores mamarios en un 75% (Feinleib, 1968). Por el contrario, el aumento del tiempo de exposición a las hormonas sexuales ocasionado por la temprana menarquia, menopausia tardía, alta densidad ósea y obesidad, está asociado al aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama (Goss et al., 2011; Hulka, 1997).
Está descrito que la administración de estrógenos causa tumores en varios modelos animales, y los antiestrógenos anulan este efecto (Hollingsworth et al., 1998; Zumoff, 1998). Asimismo, en humanos, la alta concentración de estrógenos en sangre aumenta el riesgo de desarrollar tumores mamarios (Kaaks et al., 2005; Key et al., 2002). Sin embargo, la terapia con estrógenos no implica que los tumores mamarios desarrollados sean ER+, ya que las mujeres menopáusicas
tratadas con estrógenos desarrollan tumores mamarios ER+ y ER-
independientemente (Yager, 2012). Además de estar implicados en la carcinogénesis de la glándula mamaria, los estrógenos están implicados en la proliferación tumoral en algunos tumores ER+, ya que el suministro de un
antagonista de estrógeno (Tamoxifeno), que inhibe la unión del estrógeno al receptor, inhibe dicha proliferación (Allred et al., 1998), incluso reduce la tasa de recurrencia de la enfermedad, y más de la mitad de la incidencia de nuevos tumores mamarios en los pacientes (Forbes et al., 2008).
La progesterona también está implicada en la carcinogénesis (Joshi et al., 2012). La ruta de señalización llevada a cabo por la progesterona en las células luminales ductales PR+ permite que éstas liberen los ligandos RANKL y Wnt4, y en respuesta
a estos ligandos, las células basales ER-PR- aumentan su expresión de RANK y
LRP5, receptores de dichos ligandos (Figura 21). Las interacciones en las células basales entre los ligandos y los receptores permiten la expansión de éstas, y con
64 ello, las células basales aumentan el riesgo de adquirir mutaciones que pueden ser determinantes para la tumorogénesis (Gonzalez-Suarez et al., 2010; Sennikov et al., 2002). Del mismo modo, las células que expresan RANK también son capaces de responder a RANKL sintetizado por células reguladoras T que rodean al tumor (Tan et al., 2011) (Figura 21).
Figura 21. Papel de la progesterona en los tumores mamarios basales. La ruta de señalización
llevada a cabo por la progesterona en las células luminales ductales PR+ permite que éstas liberen los
ligandos RANKL y Wnt4. En respuesta a estos ligandos, las células basales ER-PR- aumentan su
expresión de RANK y LRP5, receptores de dichos ligandos. Las interacciones en las células basales entre los ligandos y los receptores permiten la expansión de éstas, y con ello, las células basales aumentan el riesgo de adquirir mutaciones que pueden ser determinantes para la tumorogénesis. Asimismo, las células que expresan RANK también son capaces de responder a RANKL sintetizado por linfocitos T reguladores que rodean al tumor. Adaptado de (Joshi et al., 2012).
La elevada expresión de RANK en tumores de mama humanos está asociada con metástasis en hueso y una mala prognosis (Santini et al., 2011). Además, en estudios realizados en ratones (PR-/-) que fueron sometidos a un tratamiento
carcinogénico, y en ratones deficientes para BRACA1/p53, que normalmente desarrollan tumores basales, a los que se les administró un antagonista del receptor de progesterona, se observaron disminuciones en la incidencia, e incluso una completa supresión de los tumores mamarios (Lydon et al., 1999; Poole et al., 2006).
65 En este trabajo nos planteamos como objetivo general el estudio en ratón de las Células Madre Adultas de glándula mamaria y de las Células Madre del Cáncer de mama. Para ello, se estableció un plan de trabajo con los siguientes objetivos experimentales:
• Determinar, in vivo, la frecuencia de Células Madre de la glándula mamaria (MaSCs) dentro de la población de Células Epiteliales Mamarias (MaECs), y estudiar el enriquecimiento de MaSCs dentro de la población CD24+CD29alta
• Determinar la capacidad de reconstitución de la glándula mamaria en hembras receptoras adultas
• Demostrar que la mamosfera contiene una Célula Madre capaz de reconstituir, in vivo, una glándula mamaria
• Analizar si las MaECs de macho, al igual que las de hembra, contienen una población de MaSCs, y determinar la capacidad de reconstitución de la glándula mamaria en machos
• Demostrar que el estrógeno es el responsables de la expansión de las MaSCs durante la pubertad
• Analizar si la expansión de las MaSCs durante la pubertad podría tener un efecto en el desarrollo de tumores en el modelo animal MMTV-Neu
• Demostrar que la célula formadora de tumorosferas es la Célula Madre del Cáncer (MaCSC), y analizar fenotípicamente la población de MaCSCs del tumor mamario desarrollado en el modelo animal FVB MMTV-Neu