PARTE EXPERIMENTAL 1 Técnicas generales

Cromatografía.

Cromatografía en capa fina

El seguimiento de las reacciones se ha efectuado por cromatografía en capa fina utilizando cromatofolios de aluminio con gel de sílice (Merck-60 230-400 mesh) de 0.2 mm de espesor. Se revelaron con luz ultrvioleta (294nm), ácido fosfomolíbdico, 2,4- dinitrofenilhidrazina, permanganato potásico, según los casos.

Cromatografía en columna

Las cromatografías en columna se realizaron con gel de sílice (Merck, 230-400 mesh ASTM). El eluyente se indica en cada caso, así como las proporciones relativas de disolventes en volumen/volumen.

Cromatografía SCX

Las aminas libres sintetizas son purificadas haciendo uso de cartuchos SCX Varian.

Procedimiento para su uso: Se activa el cartucho con MeOH (2x) a presión. A

continuación, se introduce sin presión la disolución a purificar. Para eliminar residuos o subproductos no deseados se lava con CH2Cl2 (2x) a presión. Finalmente, para

recolectar la amina libreen un matraz se emplea una disolución de amoniaco (~7N) en MeOH (2x) a presión. Eliminando éste último a presión reducida se obtiene el producto puro (el rendimiento de estas purificaciones suele ser muy alto para compuestos de estas caracteristicas).

Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)

Los excesos enantioméricos (ee) se han determinado en algunos casos haciendo uso de cromatógrafo Agilent 1100 empleando como columnas quirales Daicel Chiralpak AD, ASH o Chiralcel OD. El flujo (mL/min) y el eluyente se indican en cada caso.

Espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN)

Los espectros de 1_H-RMN, 13_{C-RMN y} 19_{F-RMN se han realizado a temperatura}

ambiente en un equipo Bruker AC-200 (200 y 50 MHz, respectivamente) y Bruker AV-

300 (300, 75, 282.4 MHz, respectivamente). Los desplazamientos químicos (δ) se dan en ppm, tomando como referencia el disolvente empleado: CDCl3 (7.26 y 77.0 ppm),

CD3OD (3.31 y 49.0 ppm), que se indica entre paréntesis en cada caso.

Para los compuestos que contienen átomos de fluor se enumera el listado de picos observados en los espectros de 13_{C-RMN. Para la descripción de los espectros se han}

empleado las siguientes abreviaturas: m (multiplete), s (singlete), sa (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), q (quintete), sext. (sextete), sept. (septete), etc. Todos los compuestos preparados mostraron una pureza superior al 96% en sus espectros de RMN. Las proporciones diastereoisoméricas se establecieron por integración de señales bien separadas en los espectros de 1_{H-RMN de las mezclas correspondientes.}

Espectrometría de masas

Los espectros de masas (EM) y los espectros de masas de alta resolución (EMAR) se han registrado en un espectrómetro Hewlett-Packard HP-5985 usando técnicas de impacto electrónico (E.I.) a 70 eV o FAB. Los datos obtenidos están expresados en unidades de masa (m/z) y los valores entre paréntesis corresponden a las intensidades relativas respecto del pico base (100%).

Infrarrojo

Los espectros d infrarrojos (IR) se llevaron a cabo en pastillas de NaCl en un espectrómetro Bruker Vector 22.

Análisis Elemental

Los análisis elementales se han realizado con un analizador Perkin-Elmer serie II

2400 CHN en el Servicio Interdepartamental de Investigación (SidI) de la Universidad

Autónoma de Madrid y en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid.

Puntos de fusión

Los puntos de fusión (P.f.) se han determinado en un aparato GallenKamp en tubos capilares abiertos y no están corrregidos.

Rotaciones específicas

Los valores de rotación óptica ([α]D) se han medido a temperatura ambiente en un

polarímetro Perkin Elmer 241C. En cada caso se indica el disolvente y la concentración (mg/mL) utilizados.

Difracción de Rayos-X

Las estructuras de difracción de Rayos-X de resolvieron utilizando el programa SHELXL 96.

2.5.2. DIsolventes, reactivos y condiciones de reacción Disolventes

La mayoría de las reacciones se realizaron bajo atmósfera inerte (es indicado en cada caso), para lo cual los sistemas de reacción se flamearon en corriente de argón. Los disolventes tetrahidrofurano (THF) y éter etílico se destilaron sobre sodio/benzofenona. El tolueno fue secado sobre sodio. Diclorometano fue presecado sobre cloruro de calcio y destilado sobre pentóxido de fosforo. Los disolventes anhidros utilizados en las reacciones bajo atmósfera de argón se secaron y almacenaron sobre tamiz molecular 3 ó 4 Ǻ. Previamente el tamiz molecular debe ser activado.

Procedimiento de activación: se aplica radiación de microondas doméstico (500 W)

durante 2 min y se seca a presión reducida, repitiendo este proceso dos veces. Los disolventes se dejaron reposar en presencia del tamiz activado durante una semana antes de su utilización.

Reactivos

Los reactivos comerciales se utilizaron directamente. La disolución comercial de n- BuLi (2.5 M en hexano, Aldrich) se valoró con anterioridad a su uso empleando N- pivaloil-o-toluidina como indicador.115 _{La diisopropilamina utilizada fue destilada sobre}

hidróxido potásico y utilizada inmediatamente. Las disoluciones de LDA son generadas minutos antes de su uso.

El m-CPBA, comercialmente disponible (Aldrich), se utiliza uan vez secado.

Procedimineto de secado: Sobre una disolución del perácido en diclorometano (la

cantidad necesaria para una correcta disolución) se adiciona sulfato sódico anhidro y se deja reposar durante unos minutos. A continuación se elimina el disolvente a presión reducida. Una vez seco debe mantenerse en refrigerador y nunca ser golpeado violentamente.

(-)-(S)-p-Toluenosulfinato de (1R,2S,5R)-mentilo (-)-5 fue sintetizado (ver parte síntesis de materiales de partida), pero su enantiomero (+)-(R)-p-Toluenosulfinato de (1S,2R,5S)-mentilo (+)-5 fue adquirido (Aldrich).

El Niquel-Raney (Ni-Ra) comercialmente disponible es está suspensión en agua (Fluka). Para llevar a cabo las reacciones debe ser activado. Procedimiento de

activación: El sólido deseado es decantado (con la menor cantidad de agua posible)

haciendo uso de una espátula y pesado. Rápidamente se adiciona etanol absoluto. Esta suspensión se deja reposar y el disolvente se decanta de nuevo. Este procedimiento se repite dos veces. Tomando una pequeña porción de Ni-Ra con una espátula se comprueba su grado de acitvación (saltan una pequeñas chispas). Una vez activado, se repite el procediminto comentado anteriormente con el disolvente que utilizaremos en la reacción, eliminando así el disolvente de activación. Es importante advertir que nunca se debe dejar secar el Ni-Ra completamente, porque es pirofórico.

2.5.3. Síntesis de materiales de partida

(-)-(S)-p-Toluenosulfinato de (1R,2S,5R)-mentilo (5)116

Sobre una disolución de 100 ml (1.40 mol, 5.0 equiv.) de cloruro de tionilo en 500 ml de benceno anhidro, enfriada a 0 ºC, se añaden, en pequeñas porciones, 50 g (0.28 mol) de p-toluenosulfinato sódico (previamente secado por destilación azeotrópica en tolueno durante 24 horas). Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente y se concentra a la cuarta parte de su volumen inicial por destilación del benceno y del exceso de cloruro de tionilo. El residuo se diluye con 500 mL de éter etílico anhidro (aparece un precipitado blanco de cloruro sódico) y se enfría a 0 ºC. A continuación, se añade gota a gota, una disolución de 48.3 g (0.31 mol, 1.1 equiv.) de (-)-mentol en 50 ml de piridina anhidra. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se hidroliza con 200 ml de agua. La fase orgánica se lava con 200 mL de ácido clorhídrico al 10% y con 200 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en 100 mL de acetona y se añaden unas gotas de ácido