Participación de los MFB en la reparación de las heridas del TC El

término MFB fue propuesto para designar a las células fibroblásticas localizadas en el tejido de granulación que se forma durante el proceso de reparación de las heridas del TC y que exhiben un importante aparato de microfilamentos citoplasmáticos, que contiene actina y miosina. En particular, los filamentos de actina de los MFB muestran una nueva expresión, la α-AML, una isoforma de la actina propia de las CML localizadas en las paredes de los vasos, encargada de regular la actividad contráctil de los fibroblastos(109, 111). Los MFB se activan al objeto de remodelar la MEC(113) y restituir la tensión adecuada de la misma(114), además de regular la presión y el volumen del fluido intersticial(115). Poseen la capacidad para actuar simultáneamente como mecanosensores(116) –activación de los canales de calcio a través de un estímulo de estiramiento- y como mecanotransmisores(117) –secreción de citoquinas pro y anti- inflamatorias-.

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Morfológicamente, el aparato contráctil de los MFB se organiza en haces de microfilamentos denominados fibras de estrés o tensión, estructuras complejas formadas por filamentos de actina, proteínas reticulares y miosina II motora. La diferenciación de los fibroblastos en MFB tiene lugar en presencia de estrés mecánico (una herida o un proceso inflamatorio) y está controlada por una gran variedad de citoquinas y factores de crecimiento, principalmente el factor de crecimiento transformante beta 1 (FCT-β1), y por los nuevos componentes sintetizados de la MEC, como la variante ED-A de la FN celular (FN ED-A)(42, 110, 111, 114, 118, 119). El FCT-β1 es una citoquina profibrótica que induce la síntesis de α-AML y estimula la producción de colágeno tipo I en los fibroblastos, tanto in vitro como in vivo, y regula la capacidad de modificar la forma celular y la formación de MEC(111, 120, 121). La FN ED-A es una glicoproteína adhesiva que media en la interacción celular ligándose al colágeno(122) y que permite la actividad del FCT-β1(119).

Los MFB diferenciados se caracterizan por la expresión de la α-AML y promueven el cierre de la herida generando una contracción del tejido de granulación(123). No obstante, ante una disfunción en el proceso de modulación, los MFB provocan una sobreproducción de colágeno que genera una fibrosis del tejido(111).

Los haces de actina de las fibras de estrés finalizan en la superficie del MFB en uniones especializadas intercelulares a través de las cuales se transmiten las fuerzas intracelulares a las fibrillas extracelulares ante estados de tensión de la MEC(55, 124). Esta transmisión de fuerzas puede producir cambios en la presión hidrostática intersticial por la capacidad de los MFB, al igual que los mecanorreceptores(100), de regular la homeostasis de los fluidos intersticiales y transcapilares locales(125). Las uniones intercelulares reciben el nombre de fibronexo o adhesión focal y unen la actina intracelular con la FN y el colágeno extracelulares(126, 127) por medio de las integrinas, proteínas globulares transmembrana que actúan como mecanorreceptores en la adhesión y migración celular(111).

Funcionalmente, se obtiene un sistema de mecanotransducción(55, 124) capaz de transmitir las fuerzas generadas por las fibras de estrés a la MEC que la circunda. Los MFB son capaces de adaptar esta fuerza contráctil al nivel de tensión del tejido que los rodea y mantenerla durante un largo periodo de tiempo dando lugar a una contracción local de la matriz controlada por la síntesis de componentes de la MEC -colágeno tipo I y III, particularmente- y mediada por la Rho-kinasa, que promueve la contracción actina-miosina(55, 110, 114, 125). Cuando se completa la epitelización y se cierra la herida, los MFB desaparecen por apoptosis(118).

Sin embargo, son menos conocidos los mecanismos por los cuales puede alterarse este proceso de reparación tisular, o bien, persistir en el tiempo la presencia de tejido de granulación. Se sugiere que esta situación patológica está asociada a lesiones fibróticas permanentes en las que existe una continua remodelación del TC, así como a patologías fibroproliferativas que desarrollan deformidades del tejido blando, como la enfermedad de Dupuytren(48, 110, 128), convirtiendo a los MFB en el objetivo de terapias antifibróticas(114), aunque actualmente no existan terapias específicas que se focalicen en estos fibroblastos patológicos(115).

Gabbiani(118) y Hinz et al.(118, 129), en base a los hallazgos obtenidos en un estudio sobre una herida en un ratón, sostienen que la α-AML, a través de su terminal péptico N, consigue disminuir la tensión del colágeno extracelular. Sugieren, por tanto, que la modificación de la α-AML puede influir en la capacidad de remodelación del tejido de granulación en la reparación normal y patológica de las heridas, así como sobre las enfermedades fibroconectivas para las cuales la terapia farmacológica no es eficiente.

A su vez, Wipff et al.(114), para prevenir el desarrollo progresivo de fibrosis tisular donde la rigidez de la MEC aumenta por la actividad continuada de remodelación de los fibroblastos(110), proponen bloquear localmente las integrinas específicas que permiten la entrada de información mecánica y el desarrollo del sistema de mecanotransducción para reducir los efectos profibróticos del FCT-β1. Consideran probado que la activación de FCT-β1 está confinada a la expresión celular de la integrina apropiada en el contexto fisiológico adecuado.

Satish et al.(128) muestran como la elevación de los niveles de AMP cíclico puede potencialmente inhibir la formación de MFB y la síntesis de colágeno, y sugieren que este hallazgo puede ser útil a la hora de mitigar la progresión o la recurrencia de la enfermedad de Dupuytren.