Patogenia

En el transcurso de la patogénesis podemos distinguir cuatro fases: colonización, infección local, diseminación sistémica e infección metastática; y en cada de ellas se observan distintas manifestaciones clínicas (Figura I.4).

El primer paso siempre es la colonización, que precede a cualquier infección, y que tiene lugar cuando el microorganismo penetra en el interior del hospedador. Para ello son necesarios los factores de adhesión (las proteínas de superficie MSCRAMM descritas previamente) para poder invadir las células hospedadoras. También se cree que durante este proceso de colonización algunos genes de virulencia son autorregulados por otros para disminuir su efecto, como es el caso del gen regulador agr, sobre el que se hablará más adelante. La colonización es más frecuente en niños y pacientes con factores de riesgo, como por ejemplo la diabetes o el HIV. La respuesta inmune del hospedador ante dicha colonización no se conoce exactamente, pero se sabe qué factores están involucrados, tales como péptidos antimicrobianos, lisozimas, lactoferrina e inmunoglobulina A (IgA). Una vez que se ha activado el sistema inmune del hospedador, S. aureus evita la fagocitosis mediante diversos mecanismos que inhiben el reconocimiento y unión a la bacteria, así como mediante la producción de toxinas que lisan a los fagocitos. Por ejemplo, S. aureus secreta dos sustancias

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para evitar a neutrófilos, la proteína inhibitoria de quimiotaxis (CHIP), que impide el reconocimiento de los factores quimotácticos por dichas células, y la proteína de adherencia extracelular (Eap), que evita la unión de los neutrófilos a la molécula de adhesión endotelial (Liu, 2009). Por otro lado, y con el objetivo de conseguir hierro como nutriente, S. aureus produce componentes con alta afinidad por este elemento, así como un sistema de determinantes de superficie regulados por hierro (Isd) que le permite adquirir hierro de la hemoglobina (DeLeo et al., 2009; Hammer y Skaar, (2011).

A partir de la colonización, la dispersión puede ser localizada, provocando una infección local que produce abscesos y manifestaciones en ese un único punto, o una diseminación sistémica, que es cuando el microorganismo accede al torrente sanguíneo, sepsis, en cuyo caso aumenta la tasa de mortalidad. Una vez que se ha dispersado por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo, se trata de una infección metastática. Por otro lado, independientemente de la

Figura I.4. Proceso de infección de S. aureus. La imagen muestra como la bacteria entra al interior del cuerpo hospedador a través de una herida (a) con la ayuda de las proteínas de superficie; como se forma a continuación un absceso encapsulado en el tejido mediante las coagulasas (b), momento en el cual se secretan las toxinas; y finalmente se produce la ruptura del absceso y liberación de la bacteria al torrente sanguíneo (c) (Lee et al., 2018).

33 localización de la infección, se pueden producir otras manifestaciones debidas al efecto de diversas toxinas liberadas por el agente etiológico, lo que se denomina toxicosis (Archer, 1998).

Otro de los componentes que juega un papel muy importante en la patogénesis de S. aureus es el “Quorum-Sensing” (QS), que es un mecanismo de regulación de la expresión genética en respuesta a la densidad de población celular, que permite la comunicación entre células y la regulación de factores de colonización y virulencia (Yarwood y Schlievert, 2003). Las células involucradas producen y excretan unas sustancias, llamadas autoinductores (en bacterias gram positivas son oligopéptidos denominados AIPs), que sirven de señal química para inducir la expresión genética colectiva, así como una gran variedad de actividades fisiológicas que benefician al microorganismo ante determinadas condiciones (Antunes et al., 2010). Como la pared celular es impermeable a los péptidos, los AIPs necesitan transportadores especializados para conducirlos desde el espacio extracelular al interior de la célula, donde realizan su función señalizadora (Rutherford y Bassler, 2012). Se sabe también que el QS interviene en la producción de biopelículas. El sistema QS depende mucho del ambiente en el que crece el microrganismo y está comandado por el gen regulador agr. El papel que desempeña el sistema agr varía según el tipo de infección, pero se sabe que incrementa la virulencia en infecciones asociadas a biopelículas, incluyendo endocarditis y osteomielitis. Este sistema regula unos 70 genes, 23 de los cuales son factores de virulencia, por lo que es imprescindible para la patogénesis del microorganismo. Este locus está formado por dos operones divergentes, inducidos por los promotores P2 y P3 (Figura I.5) (Vuong et al., 2000; Kavanaugh

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Otro factor importante de la patogenia son los determinantes de patogenicidad o factores de virulencia, algunos ya descritos previamente como parte de la composición de S. aureus. Éstos, juegan un papel crucial para determinar el éxito del patógeno y el rango de infecciones que puede producir. En este contexto se pueden agrupar según el mecanismo de acción:

• para superar las defensas del hospedador (microcápsula, proteína A, coagulasa, leucocidinas, gamma-toxinas…),

• involucrados en la invasión de tejidos (proteasas, nucleasas, lipasas, hialuronato liasa, estafiloquinasa…),

• que provocan síndrome séptico (síndrome de shock tóxico, enterotoxinas, toxinas citolíticas…),

Figura I.5. Sistema del gen regulador accesorio agr en S. aureus. Este sistema regula la virulencia de genes a través de 2 promotores: P2 y P3. El P2 estimula la transcripción del operon agr (formado por agrA, agrB, agrC y agrD) a través del ARN II, mientras que el P3 produce el ARN III que funciona como regulador de diversas toxinas y factores de virulencia (Yarwood y Schlievert, 2003).

35 • que producen la adhesión a células endoteliales y la membrana basal (proteínas de adhesión a fibrinógeno, fibronectina, laminina, colágeno, vitronectina, trombospondina…).

Otros mecanismos de éxito en infecciones son, por un lado, la producción de biopelícula, que permite al microrganismo persistir en diversas superficies y resistir ante las defensas del hospedador; por otro, la resistencia a los antibacterianos (de ambos aspectos se hablará en el Capítulo II) y, por último, las variantes formadoras de colonias pequeñas, que pueden sobrevivir metabólicamente inactivas ante condiciones adversas y que se han observado en el caso de infecciones crónicas, como en la osteomielitis.