POBLACIONES LINFOCITARIAS DE LA PLACA ATEROMATOSA

Los linfocitos son células que reconocen y responden en forma específica a antígenos extraños (antígenos son las sustancias que introducidas en el organismo de un vertebrado adulto inducen una respuesta inmune, dando lugar a la producción de otras sustancias denominadas anticuerpos o a la proliferación de células sensibilizadas con las que específicamente reaccionan). La especificidad de la respuesta inmune se debe a los linfocitos que son las únicas células capaces de reconocer y distinguir diferentes antigénos.

Migración de cél musc lisas Formación de cél espumosas Activación de células T Adherencia y agregación de plaquetas Adherencia y entrada de leucocitos Migración de cél musc lisas Formación de cél espumosas Activación de células T Adherencia y agregación de plaquetas Adherencia y entrada de leucocitos

Figura 7: Formación de las estrías grasas en la Ateroesclerosis. Las estrías grasas inicialmente consisten de monocitos-macrófagos llenos de lípidos (células espumosas) y de Linfocitos T. Posteriormente se incorporan un gran número de células musculares lisas. Los pasos involucrados en este proceso incluyen la migración de las células musculares lisas (que es estimulado por el factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos 2 y factor de crecimiento transformante β) activación de los linfocitos T (mediada por factor de necrosis tumoral α, IL-2 y factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas) formación de células espumosas (mediada por oxLDL, factor estimulante de colonias de macrófagos, factor de necrosis tumoral α, IL-1) y adherencia y agregación plaquetaria (que son estimuladas por integrinas, P-selectinas, fibrina, tromboxano A2, factor tisular) (Ross R, 1999).

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Estas células se encuentran en numerosos sitios de inmunización del organismos y en los tejidos linfoides que los drenan.

Los linfocitos pequeños tienen entre 8 y 10 µ de diámetro con un gran núcleo con cromatina densa. Su citoplasma es escaso y contiene mitocondrias, ribosomas, lisosomas pero no contiene organelas especializadas. Los linfocitos se originan en la médula ósea y en sus estadíos iniciales de desarrollo no producen receptores de superficie para los antígenos, por lo tanto no son respondedores a los mismos. Cuando maduran comienzan a expresar receptores y antígenos, responden a la estimulación antigénica y se diferencian funcionalmente por los productos proteicos que liberan, aunque morfológicamente son similares. Una de las subclases de linfocitos son los Linfocitos B; las únicas células capaces de producir anticuerpos. Los receptores antigénicos de estos linfocitos son anticuerpos unidos a la membrana. La interacción de los antígenos con estos anticuerpos de membrana inicia una secuencia de reacciones que llevan a la activación del linfocito B, culminando en el desarrollo de células efectoras que activamente secretan anticuerpos. Otra sub-clase son los Linfocitos T, cuyos precursores provienen de la médula ósea y luego migran al timo. Estos linfocitos se dividen a su vez en distintas poblaciones funcionalmente diferentes, de las cuales las mejores definidas son los Linfocitos T cooperadores y los Linfocitos T citotóxicos (Figura 8). Estos subgrupos de linfocitos tienen especificidad antigénica y por lo tanto reconocen sólo a los antígenos peptídicos unidos a las moléculas del complejo mayor de hitocompatibilidad (MHC) que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos. En respuesta a la estimulación antigénica, las células T cooperadoras secretan hormonas denominadas citoquinas, cuya función es promover la proliferación y la diferenciación de las células T, de los linfocitos B y los macrófagos. Las citoquinas a su vez reclutan y activan los granulocitos constituyendo un importante vínculo entre la inmunidad específica y la natural. Los linfocitos citotóxicos lisan células que están infectadas con virus o con otros microorganismos intracelulares.

Los subpoblaciones de linfocitos expresan diferentes proteínas de membrana con distintas funciones. Esta proteínas sirven como marcadores fenotípicos de las poblaciones de linfocitos. Los linfocitos T cooperadores expresan CD4 y la mayoría de los linfocitos citotóxicos expresan CD8. A los linfocitos T en general se los caracteriza por la expresión de CD3 y a los linfocitos B por la expresión de CD19. La nomenclatura de CD proviene del término “cluster of differentiation” y se refiere a una molécula que puede ser

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26 reconocida por un grupo de anticuerpos monoclonales que se utilizan para identificar una línea o estadío de diferenciación de la célula. Estos marcadores de diferenciación o CD se los puede dividir en distintas categorías: algunos son específicos y constitutivos de una línea celular (CD3, CD19, etc) y la expresión de otros varía de acuerdo al estado de activación (CD2, CD25) y diferenciación de la célula. Estas moléculas no son meramente marcadores fenotípicos sino que están involucrados en una gran variedad de respuestas linfocitarias. Las dos funciones más frecuentes atribuidas a los antígenos CD son 1) promover la interacción célula-célula y la adhesión entre ellas; y/o 2) transducción de señales que llevan a la activación del linfocito.

Los linfocitos, después de la activación, sufren cambios bien definidos. Antes de la estimulación antigénica o policlonal, los linfocitos pequeños están en un estado de reposo o en fase G0 del ciclo celular. Si los linfocitos en estado de reposo no encuentran un antígeno, probablemente morirán en unos días o semanas. La población es mantenida por el desarrollo de nuevas células a partir de sus precursores en la médula ósea. En respuesta a un antígeno o a una estimulación policlonal los linfocitos que estaban en reposo entran en la primer fase del ciclo celular G1, continuando con la fase de síntesis (S) y la segunda fase de crecimiento (G2); convirtiéndose en linfocitos grandes que se denominan linfoblastos.

Los linfoblastos tienen entre 10 a 12 µ de diámetro y un citoplasma mucho más voluminoso, mayor número de organelas y más RNA en relación a los linfocitos pequeños no estimulados. La progresión hacia la fase S del ciclo celular continúa y los linfocitos activados se dividen. Esta secuencia de eventos se denomina transformación blastogénica. La división mitótica es responsable de la proliferación de los clones de linfocitos respondedores al antígeno. Luego de la proliferación los linfocitos estimulados se diferencian desde un estado de reconocimiento del antígeno hacia un estadío efector en donde eliminan al antígeno. Las células efectoras están en un estado quiescente, no producen células efectoras a menos que sean estimuladas por antígenos. Las células vírgenes, que no han sido expuestas a antígeno específicos y las de memoria expresan distintas proteínas en superficie. Los linfocitos T vírgenes expresan una isoforma de CD45, denominada CD45A, la mayoría de los linfocitos activados y de memoria expresan una isoforma denominada CD45O.

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Los linfocitos participan en innumerables patologías de origen inflamatorio. Una de ellas es la Ateroesclerosis. El hallazgo de linfocitos y macrófagos en el ateroma sugiere que la respuesta inmune contribuye con la patogénesis de las lesiones ateroescleróticas (Hansson GK, 1997; Libby P, 2000; Lichtman AH y col., 1996) (ver apartado 4.II).

Linf T CD4+ cooperador Linf Th1 Linf Th2 INF γ IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 IL-13 Alergia Anticuerpos Proliferación Activación de macrófagos Cel dendrítica CD8+ Antígeno

IL-12, INFγ, IL-18

Cel dendrítica CD8- Antígeno IL-4 IL-2 IL-4 IL-12 Linf T CD4+ cooperador Linf Th1 Linf Th2 INF γ IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 IL-13 Alergia Anticuerpos Proliferación Activación de macrófagos Cel dendrítica CD8+ Antígeno

IL-12, INFγ, IL-18

Cel dendrítica CD8- Antígeno IL-4 IL-2 IL-4 IL-12

Figura 8: Diagrama de las subclases de limfocitos T cooperadores, sus productos de liberación y sus funciones generales

Objetivos

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