TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES CON FDG (PET-FDG)
POSITRONES FOTONES
ISÓTOPO T1/2 (MIN) nº % Eβ+ (KeV) nº % Eβ+ (KeV) Alcance
(mm)
11C 20.4 1 99.7 960 2 193.46 511 4.1
13N 9.9 1 99.8 1198 2 199.61 511 5.4
15º 2.0 1 99.9 1732 2 199.80 511 8.2
18F 109.6 1 96.73 634 2 193.46 511 2.4
Para su aplicación in vivo, las características ideales que debe presentar un radiofármaco PET son177:
— Baja absorción inespecífica.
— Elevada afinidad por su sitio de unión.
— Disociación suficientemente lenta del lugar de unión como para detectar dicha unión tras la eliminación del compuesto unido inespecíficamente y del presente en el pool vascular.
— Metabolización escasa (o nula) para facilitar el modelado matemático.
La PET-FDG permite estudiar, visualizar y cuantificar múltiples procesos bioquímicos tales como el metabolismo energético, la tasa de síntesis proteica, la proliferación celular, la actividad enzimática, la tasa de oxígeno, el metabolismo β- oxidativo, el pH intracelular, el flujo sanguíneo, la transmisión de señales e incluso la expresión génica y su regulación, entre otros. Mediante PET es posible analizar, además, la densidad de receptores de una zona concreta, la cinética de la unión receptor/ligando o enzima-sustrato, la afinidad de un compuesto por un receptor específico, o el efecto de un determinado fármaco en cualquiera de los procesos previamente referidos170. A pesar de esta gran diversidad de aplicaciones se pueden
clasificar los radiofármacos PET en tres grandes grupos: 1. Sustratos de vías metabólicas:
1.1. Glicolisis: 1.1.1. 18F-FDG
1.2. β-oxidación:
1.2.1. 11C-Palmitato.
1.2.2. 11C-acetato.
1.2.3. 18FTHA (ácido fluoro-6-tio-heptadecanoido).
1.3. Síntesis de DNA: 1.3.1. 11C-Timidina. 1.3.2. 18F-Timidina. 1.4. Síntesis de Proteínas: 1.4.1. 11C-Metionina. 1.4.2. 18F-tirosina.
2. Ligandos que interactúan selectivamente en procesos de neurotransmisión: 2.1. Sobre receptores dopaminérgicos D2:
2.1.1. 11C-raclopride.
2.1.2. 11C-N-metil-epiperona.
2.2. Sobre receptores muscarínicos:
2.3. Sobre receptores alfa y beta adrenérgicos: 2.3.1. 18F-fluorometaraminol.
2.3.2. 11C-hidroxiefedrina.
2.3.3. 18F-fluorodopamina.
3. Radiofármacos para la medida del flujo sanguíneo regional: 3.1. Difusibles.
3.1.1. H215O.
3.2. Extraíbles.
3.2.1. 82Rubidio.
3.2.2. 13N-amoniaco.
Si existe un factor determinante que hace la PET-FDG una técnica compleja y cara en términos absolutos si se compara con otras técnicas de imagen, es sin duda la producción de los radiofármacos que emplea. Pero a pesar de las inversiones necesarias y de la movilización de recursos humanos y materiales, la ventaja de emplear emisores de positrones como trazadores frente a otros isótopos convencionales en Medicina Nuclear, justifica sobradamente este esfuerzo173.
El tipo de transformación nuclear que debe experimentar un elemento para ser capaz de emitir positrones no ocurre habitualmente en la naturaleza ya que se trata de una reacción energéticamente desfavorable, en la que un positrón (p+) se transforma
en un neutrón (n) y un positrón (β+).
p+ Æ n + β+
Si se quiere, por tanto, conseguir emisores de positrones se deberá forzar artificialmente esta reacción sobre el elemento precursor o blanco. Una forma idónea de provocar cambios en la estructura interna de los núcleos atómicos ha sido tradicionalmente mediante colisiones entre partículas aceleradas a altas velocidades. Aunque el uso de los aceleradores de partículas se ha extendido a entornos industriales o médicos, el esfuerzo por conocer la naturaleza íntima de la materia mediante estas transiciones, es el verdadero origen del desarrollo que sufrieron de partículas en los años 30178.
De todos los aceleradores de partículas existentes, es el ciclotrón el que por sus características funcionales y de implantación mejor se adapta a las necesidades que requiera la producción de radiofármacos para PET. Estos “pequeños ciclotrones” son baratos, compactos, fáciles de ubicar en espacios reducidos y de proteger
radiológicamente. Mientras en otros tipos de aceleradores las partículas alcanzan energías a costa de enormes campos eléctricos, un ciclotrón lo consigue mediante sucesivos, pequeños y sincronizados impulsos procedentes de un campo electromagnético mucho menor (Figuras 2.1 y 2.2).
Figura 2.1. Ciclotrón
Figura 2.2. Interior de un ciclotrón
2.1 18FDG
La 18FDG es sin duda el radiofármaco PET más importante179. Esto se debe no
características metabólicas y a la rapidez de su síntesis. Tanto la glucosa como la FDG atraviesan la barrera hematoencefálica y entran fácilmente en las células, aunque este paso de incorporación es ligeramente más rápido en el caso del análogo fluorado. Tras su entrada en la célula, ambos compuestos inician la vía glicolítica, con la fosforilación por la enzima hexoquinasa en el carbono 6.
El siguiente paso de la vía glicolítica es la isomerización por acción de la enzima fosfoglucosa isomerasa para formar fructosa-6-fosfato. Puesto que tanto la glucosa-6-fosfato, como la fructosa-6-fosfato existen predominantemente en su forma cíclica, la reacción requiere la apertura del anillo, seguidamente la isomerización y finalmente el cierre del nuevo anillo de furanosa formado.
La intervención del grupo hidroxilo de C2 es fundamental para que pueda llevarse a cabo la isomerización; por lo tanto, la 2-18FDG-6-P, que carece de dicho grupo funcional, no es un sustrato adecuado para la fosfoglucosa isomerasa, por lo que la 18FDG sufre únicamente el primer paso de la vía glicolítica: la fosforilación en
C6 por acción de la hexoquinasa, ya que el compuesto resultante sufre atropamiento metabólico por no poder ser metabolizado178.
La reacción de desfosforilación de los derivados fosforilados (glucosa-6-P y 18FDG-6-P) es catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasa, cuya actividad solo es significativa en el hígado, dado que este órgano no emplea glucosa como fuente principal de energía y es además el encargado de regular la concentración de glucosa en sangre liberando la glucosa obtenida en la reacción de defosforilación referida. Por otra parte, las características de la glucokinasa hepática (la enzima encargada de fosforilar la glucosa a glucosa-6-P en este órgano, dado que la hexokinasa prácticamente no se expresa en los hepatocitos) son bastante diferentes de las de la hexokinasa.
La hexokinasa tiene una elevada afinidad por la glucosa y es inhibida por el producto de la reacción que cataliza. En contraposición, la glucokinasa tiene una afinidad mucho menor por la glucosa, de tal modo que su actividad es proporcional a la concentración de glucosa en sangre. Además, la glucokinasa no es inhibida por la glucosa-6-P. Con todo esto, no puede decirse que en el hígado la FDG sufra atrapamiento metabólico ya que las tasas de fijación en forma de FDG-6-P e hidrólisis a FDG son significativamente diferentes a las de otros tejidos178.
Por lo tanto, tras la fosforilación en C6 por la hexokinasa, el derivado fosforilado (18FDG-6P) sufre atrapamiento metabólico por no ser un sustrato adecuado para la
fosfoglucosa isomerasa por carecer del –OH en C2 (ver Figura 2.1.1).
Figura 2.1.1. Mecanismos bioquímicos de acumulación de 18F-FDG en el interior de las células