1,3-dipolar entre azidas y alquinos catalizada por cobre.
Debido a su fácil derivatización, probablemente el grupo funcional más interesante introducido en los ligandos descritos en esta memoria es el grupo azida, que puede ser fácilmente transformado en diferentes triazoles mediante cicloadición 1,3-dipolar con alquinos.128
En este contexto, la cicloadición 1,3-dipolar entre azidas y alquinos se ha establecido como una reacción prototipo de la “química click”,129 filosofía introducida por el profesor B. Sharpless en 2001. Esta reacción fue descrita por Huisguen en 1960, y es una de las rutas más eficaces en la síntesis de 1,2,3-triazoles.130 Estas reacciones generalmente necesitan tiempos de reacción
prolongados y altas temperaturas, debido a la estabilidad cinética de los grupos azida y alquino, obteniéndose así, en una proporción casi equimolar, los regioisómeros 1,4 y 1,5. Sin embargo, el descubrimiento del proceso catalizado por sales de cobre (I), disminuye los tiempos de reacción a t.a., produciéndose además únicamente el regioisómero 1,4.131
Siguiendo esta línea de investigación, Sharpless, Fokin y colaboradores, descubrieron que la reacción de cicloadición entre alquinos y azidas se podía llevar a cabo en medio acuoso empleando sulfato de cobre pentahidratado como fuente de cobre y ascorbato de sodio como reductor, catalizándose así la reacción entre alquinos terminales y azidas.132
Esta reacción ha sido ampliamente usada para la obtención de supramoléculas con diferentes topologías, así como, para la post-funcionalización de diversos compuestos,133 debido a la suavidad de sus condiciones experimentales, a su alta regioselectividad y a la gran tolerancia hacia otros grupos funcionales presentes.
Debido a las ventajas que ofrece la cicloadición entre alquinos y azidas, se planteó aumentar el grado de funcionalización de los ligandos (±)-L3·NO3 y (±)-L5·NO3, que presentan un grupo
azida (Esquema 23).
128 David, D.; Finn, M. G.; Sharpless, B. K.; Fokin, V. V.; Hawker, C. J. An. Quím.2008, 104, 173. 129 Kolb, H. C., Finn, M. G. and Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed.2001, 40, 2004.
130 Huisguen, R. 1,3-Dipolar cycloaddition-introduction, survey, mechanism, vol. 1, (Ed. A. Pawda), Wiley, 1984, 1-
176.
131 Appukkuttan, P.; Dehaen, W.; Fokin, V. V.; Van der Eycken, E. Org. Lett.2004, 6, 4223.
132 Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, B. K. Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596-2599. 133 a) Boyle, M. M.; Gassensmith, J. J.; Whatley, C. A.; Forgan, R. S.; Snaldone, A. R.; Hartlieb, K. J.; Blacburn, A.
K.; Sauvage, J. P.; Stoddart, J. F. Chem. Eur. J.2012, 18, 10312-10323. b) Fahrenbach, A. C.; Stoddart, J. F. Chem. Asian. J.2011, 6, 2660-2669.
Esquema 23. Estrategia sintética para la obtención de ligandos y metalociclos funcionalizados mediante el uso de cicloadición 1,3-dipolar entre azidas y alquinos catalizada por Cu (I).
La reacción de cicloadición se llevó a cabo en primera instancia empleando sulfato de cobre pentahidratado y ácido ascórbico, ya que como se ha comentado, bajo estas condiciones es posible trabajar en medio acuoso. Las primeras pruebas se realizaron con los ligandos (±)-L3·NO3 y (±)-
L5·NO3, usando como alquino el alcohol propargílico, compuesto comercial y soluble en medio
acuoso. Así, para la puesta a punto de la reacción se estudiaron las diferentes condiciones que se muestran en la Tabla 12, resultando las mejores aquellas que implican el calentamiento por irradiación de microondas (MW).
[mM] (±)-L3·NO3
[mM] C3H4O
[M]CuSO4·5H2O [M]Ascórbico Condiciones Rendimiento*
5 5 5% molar 10% molar 72 h, t.a. 100:0
5 5 5% molar 10% molar 12 h, 80ºC 100:0 100 100 5% molar 10% molar 2 h, t. a 100:0 100 100 5% molar 10% molar 24 h, 50ºC 80:20 100 100 5% molar 10% molar 24 h, 80ºC 70:30 5 5 5% molar 10% molar 2.5 h, 150ºC (MW) 0:100
Tabla 12. Condiciones experimentales estudiadas para la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre (±)-
L3·NO3 y el alcohol propargílico en H2O. *: los rendimientos se calculan mediante 1H-RMN del crudo de
reacción mediante la integración relativa de señales de L3:L11.
Una vez optimizadas las condiciones de síntesis para la reacción de cicloadición 1,3-dipolar, se decidió llevar a cabo la síntesis de los ligandos que se muestran en el Esquema 24 que, como se verá más adelante en esta memoria, serán utilizados para la síntesis supramolecular de moléculas con topología de pseudo[1]rotaxano.
Esquema 24. Síntesis de (±)-L13·NO3, (±)-L14·NO3 y (±)-L15·NO3. Agua/etanol, CuSO4 0.05
equivalentes, ácido ascórbico 0.1 equivalentes, 27 o 28 2 equivalentes, y 1 equivalente de ligando ((±)- L3·NO3 o (±)-L5·NO3), microondas, 150 °C, 150 minutos.
De esta manera, mediante reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre azidas y alquinos, catalizada por cobre en medio acuoso, entre los ligandos (±)-L3 o (±)-L5 (con contraión Cl- o NO3-) y el alquino correspondiente (27 o 28), previamente sintetizados en el laboratorio,134 se
obtienen los ligandos (±)-L13·NO3, (±)-L14·NO3 y (±)-L15·NO3 con rendimientos aceptables
(ver parte experimental para mayor detalle). Estos ligandos han sido caracterizados mediante técnicas de RMN, mono y bidimensional, así como por espectrometría de masas de baja y alta resolución. Ha de aclararse que, debido a la baja solubilidad en agua de los alquinos utilizados como dipolarófilos, en estas reacciones se utilizó la mínima cantidad de EtOH como cosolvente. Resulta importante resaltar que las subunidades de 1,4-dioxofenileno o 1,5-dioxonaftaleno, presentes en los ligandos, pueden establecer interacciones π-π con las paredes de 4,4´-bipiridinio o 2,7-diazapirenio π-deficientes también presentes en los mismos. Así, al comparar el espectro de
1
H-RMN en D2O para el ligando (±)-L13·NO3 y el compuesto 27, se observa que las señales
aromáticas del 1,4-dioxofenileno en 27 se desplazan desde 7.01 ppm a 6.74 ppm en (±)-L13·NO3
(Figura 65e). En el caso de (±)-L14·NO3 y (±)-L15·NO3 (Figura 65b y 65c), se observa un mayor
desplazamiento de las señales de la unidad de 1,5-dioxonaftaleno. Este desplazamiento es mucho mayor en (±)-L15·NO3, que contiene un sistema de 2,7-diazapirenio. Las señales de 1,5-
dioxonalfateleno para el compuesto 28, que se encuentran entre 8.00 y 7.00 ppm, aparecen en el espectro de 1H-RMN de (±)-L15·NO3 entre 6.00 y 5.50 ppm.
Figura 65. Espectros de 1H-RMN parciales (500 MHz, D
2O) de: a) 28, b) (±)-L14·NO3, c) (±)-L15·NO3,
d) 27 y e) (±)-L13·NO3. Se muestra con flechas el desplazamiento de las señales de 1,4-dioxofenileno y
1,5-dioxonaftaleno para los compuestos 27 y 28, respectivamente, y los ligandos (±)-L13·NO3, (±)-
L14·NO3 y (±)-L15·NO3. En el espectro c) aparecen las señales de la unidad de 1,5-dioxonaftaleno para
(±)-L15·NO3 encuadradas para enfatizar su desplazamiento con respecto a 28 y a (±)-L14·NO3.
Además, los ligandos (±)-L13·NO3, (±)-L14·NO3 y (±)-L15·NO3, presentan color en
disolución acuosa, como consecuencia de la aparición de una banda de transferencia de carga, producida entre las subunidades aromáticas π-excedentes y las paredes π-deficientes de 4,4´- bipiridinio o 2,7-diazapirenio de los ligandos. En la Figura 66, se muestran los espectros de absorción UV-Vis. recogidos para cada uno de los ligandos entre = 200 y 800 nm, en medio acuoso, a una concentración de 2.5 mM. La disolución acuosa de (±)-L13·NO3, presenta un color
amarillo muy tenue y en su espectro de absorción se intuye la presencia de una banda de transferencia de carga con max = 400 nm. Las disoluciones acuosas de (±)-L14·NO3 y (±)-
L15·NO3 presentan un color amarillo más intenso, y en sus espectros de absorción se pueden
apreciar bandas de transferencia de carga con max = 406 y 450 nm, respectivamente. En todos los
casos, la banda de transferencia de carga se encuentra parcialmente solapada por otras bandas de absorción presentes en estos ligandos.
a b c d
Figura 66. Espectros de absorción UV-Vis. en disolución acuosa para cada uno de los ligandos recogidos a una concentración de 2.5 mM. El código de colores es el siguiente, azul, (±)-L13·NO3, naranja, (±)-
L14·NO3 y gris, (±)-L15·NO3.