Esquema VIII I.2.7 Otros métodos
compuesto 54 puro Los datos físicos y espectroscópicos, así como la referencia bibliográfica del compuesto 54, se dan a continuación.
D. S.; Stewart, R R Pesticide Science 1983, 14, 560.
III.5. PARTE EXPERIMENTAL DEL CAPÍTULO 4 1 Síntesis de N-terc-butilsulfiniliminas
III.5.3. Preparación de los aminoalcoholes 99-103 Procedimiento general
A una solución del N-terc-butilsulfinilaminoalcohol 93 ó 98 (0.69 mmol) en metanol seco (6.2 mL) bajo argón se añadió HCl 4M en dioxano (1.54 mL). La solución se agitó durante 3 h a 25 ºC. Los disolventes fueron evaporados y se realizó una extracción con acetato de etilo e hidróxido de sodio 2M. Las fases orgánicas se reunieron y se secaron con K2CO3 y se
filtraron a través de algodón. Los disolventes fueron evaporados a presión reducida y los productos caracterizados sin purificar. Los datos físicos y espectroscópicos así como las referencias de los compuestos conocidos se dan a continuación.
NH2
OH
( )7
(S)-1-(2-Hidroximetilfenil)decan-2-amina (99a): Aceite amarillo; Rf = 0.41
(cloroformo/metanol: 5/1); ν (líq) 3413 (OH, NH2), 3063, 3002 (ArH), 2924,
2853 (CH2); δH 0.89 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.17-1.48 (13H, m, CH2), 1.52-
100 Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64,
Parte Experimental
158
1.59 (1H, m, CH2), 2.64 (1H, dd, J = 9.7, 3.5, ArCH2), 2.80 (1H, dd, J = 9.7,
3.5, ArCH2), 2.90-3.18 (4H, s ancho, CH, OH, NH2), 4.39 (1H, d, J = 11.5,
CHHOH), 4.76 (1H, d, J = 11.5, CHHOH), 7.17-7.34 (4H, m, ArH); δC 14.2
(CH3), 22.7, 26.4, 29.3, 29.6, 29.7, 32.0, 38.4 (CH2), 40.1 (ArCH2), 52.1
(CHNH2), 68.1 (ArCH2OH), 126.6, 128.2, 130.1, 130.3, 138.6, 140.5 (ArC);
m/z 245 [(M-H2O)+, 2%], 133 (11), 132 (100), 130 (13), 104 (11); HRMS M+
encontrado 245.2135, C17H27N requiere 245.2143; [α]D20= +14.5 (c 1.00,
CH2Cl2).
(R)-1-(2-Hidroximetilfenil)decan-2-amina (ent-99a): Mismos datos físicos
y espectroscópicos que el compuesto (99a); [α]D20= -13.8 (c 0.84, CH2Cl2).
OH NH2
(R)-1-(2-Hidroximetilfenil)-3-metilbutan-2-amina (99b): Aceite amarillo;
Rf = 0.27 (cloroformo/metanol: 7/1); ν (líq) 3372 (NH2, OH), 3027 (ArH),
2957, 2930, 2871 (CH2); δH 1.02 [6H, t, J = 6.5, (CH3)2], 1.77-1.81 [1H, m,
CH(CH3)2], 2.63-2.77 (3H, m, ArCH2, OH), 2.90 (2H, s ancho, NH2), 3.71-
3.77 (1H, m, CHNH), 4.35 (1H, d, J = 11.7, CHHOH), 4.80 (1H, d, J = 11.7, CHHOH), 7.10-7.29 (3H, m, ArH), 7.32 (1H, d, J = 7.6, ArH); δC 18.2, 19.0
(CH3), 34.4 (ArCH2), 37.0 [CH(CH3)2], 57.9 (CHNH), 63.1 (CH2OH), 126.6,
128.4, 130.0, 130.4, 139.4, 140.5 (ArC); m/z 174 [(M-H-H2O)+, 2%], 133
(11), 132 (100), 131 (10), 130 (38), 104 (11); HRMS (M-H2O)+ encontrado
174.1290, C12H16N requiere 174.1288; [α]D20= +26 (c 0.54, CH2Cl2).
(S)-1-(2-Hidroximetilfenil)-3-metilbutan-2-amina (ent-99b): Mismos datos
físicos y espectroscópicos que el compuesto (99b); [α]D20= -25.5 (c 1.10,
CH2Cl2). NH2 OH ( )2 Ph (S)-1-(2-Hidroximetilfenil)-4-fenilbutan-2-amina (99c): Aceite
amarillento; Rf = 0.41 (cloroformo/metanol: 5/1); ν (líq) 3354 (OH, NH2),
3020 (ArH), 2919, 2861 (CH2); δH 1.73-1.85 (2H, m, ArCH2CH2), 1.89-2.01
(2H, m, ArCH2CH2), 2.66-3.02 (7H, m, ArCH2, OH, NH2), 3.72-3.79 (1H, m,
CHNH), 4.40 (1H, d, J = 11.7, CHHOH), 4.76 (1H, d, J = 11.7, CHHOH), 7.14-7.34 (9H, m, ArH); δC 32.8 (ArCH2CH2) 39.9, 40.0 (ArCH2), 51.6
Parte Experimental 159 138.3, 140.5, 141.5 (ArC); m/z 237 [(M-H2O)+, 3%], 133 (10), 132 (100), 130 (18), 104 (15), 91 (10); HRMS (M-H2O)+ encontrado 237.1508, C17H19N requiere 237.1517; [α]D20= -2.2 (c 0.75, CH2Cl2). OH Ph NH2
(R)-2-(2-Hidroximetilfenil)-1-feniletanamina (99d):130 Aceite amarillento;
Rf = 0.45 (cloroformo/metanol: 7/1); ν (líq) 3400-3100 (OH, NH2), 3353,
3288 (NH2), 3061 (ArH); δH 2.92-3.09 (2H, m, ArCH2), 3.09 (3H, s ancho,
NH2, OH), 4.14 (1H, dd, J = 9.2, 4.6, CHNH2), 4.44 (1H, d, J = 11.7,
CHHOH), 4.84 (1H, d, J = 11.7, CHHOH), 7.10-7.41 (9H, m, ArH); δC 42.2
(ArCH2), 56.4 (CHNH2), 63.0 (CH2OH), 126.0, 126.8, 127.4, 128.2, 128.6,
129.8, 130.2, 137.6, 140.4, 145.0 (ArC); m/z 209 [(M-H2O)+, 39%], 208 (29),
207 (26), 206 (26), 178 (10), 130 (18), 104 (100), 103 (32), 90 (16), 78 (21), 77 (17), 51 (10); HRMS: (M-H2O)+ encontrado 209.1215, C15H15N requiere
209.1204; [α]D20= +21 (c 0.43, CH2Cl2).
(S)-2-(2-Hidroximetilfenil)-1-feniletanamina (ent-99d): Mismos datos
físicos y espectroscópicos que el compuesto (99b); [α]D20= -20 (c 0.54,
CH2Cl2).
OH NH2
OMe
(R)-2-(2-Hidroximetilfenil)-1-(4-metoxifenil)etanamina (99e): Aceite
naranja; Rf = 0.45 (cloroformo/metanol: 7/1); ν (líq) 3352 (OH, NH2), 3063
(ArH), 2956, 2924, 2855 (CH2); δH 2.92-3.07 (5H, m, ArCH2, OH, NH2),
3.80 (3H, s, OCH3), 4.12 (1H, d, J = 5.0, CH), 4.44 (1H, d, J = 11.8,
CHHNH), 4.85 (1H, d, J = 11.8, CHHNH), 6.89 (2H, d, J = 8.7, ArH), 7.19- 7.37 (6H, m, ArH); δC 42.5 (ArCH2), 55.3 (OCH3), 55.9 (CHNH2), 63.2
(ArCH2NH), 114.1, 127.3, 128.4, 130.0, 130.4, 137.4, 137.9, 140.6, 135.1, 159.0 (ArC); m/z 239 [(M-H2O)+, 87%], 238 (62), 224 (17), 222 (10), 208 (12), 134 (26), 132 (10), 131 (13), 130 (18), 121 (23), 105 (19), 104 (100), 103 (27), 78 (23); HRMS (M-H2O)+ encontrado 239.1318, C16H17NO requiere 299.1310; [α]D20= +21.5 (c 0.71, CH2Cl2).
Parte Experimental
160
NH2
OH
OH
(S)-4-Amino-5-(2-hidroximetilfenil)pentan-1-ol (101): Aceite amarillo; Rf
= 0.18 (cloroformo/metanol: 2/1); ν (líq) 3354 (OH, NH2), 3045, 3008 (ArH),
2928, 2855 (CH2); δH 1.47-1.53 (1H, m, CHH), 1.62-1.79 (3H, m, CHH,
CH2), 2.65 (1H, dd, J = 9.5, 3.8, ArCH2), 2.84 (1H, dd, J = 9.5, 3.8, ArCH2),
2.98 (1H, m, CH), 3.20 (4H, s ancho, 2xOH, NH2), 3.72-3.77 (2H, m,
CH2OH), 4.45 (1H, d, J = 11.9, CHHOH), 4.72 (1H, d, J = 11.9, CHHOH),
7.16-7.24 (2H, m, ArH), 7.26 (1H, t, J = 7.3, ArH), 7.33 (1H, d, J = 7.9, ArH); δC, 29.8, 35.2, (CH2), 40.2 (ArCH2), 52.1 (CHNH2), 62.4, 63.0
(CH2OH), 126.8, 128.2, 130.1, 130.2, 138.2, 140.1 (ArC); m/z 192 [(M-OH)+,
3%], 149 (10), 132 (16), 130 (15), 104 (16), 91 (16), 88 (100), 77 (12), 71 (82), 70 (41), 43 (16); HRMS (M-2H2O)+ encontrado 173.1165, C12H15N
requiere 173.1204; [α]D20= +132 (c 0.52, CH2Cl2).
NH2
OH OH
(S)-5-Amino-6-(2-hidroximetilfenil)hexan-1-ol (102): Aceite amarillo; Rf =
0.18 (cloroformo/metanol: 10/1); ν (líq) 3344 (OH, NH2), 3063, 3020 (ArH),
2933 (CH2); δH 1.47-1.62 (6H, m, 3xCH2), 2.66 (1H, dd, J = 9.6, 3.7,
ArCH2), 2.83 (1H, dd, J = 13.4, 3.7, ArCH2), 3.02 (5H, s ancho, 2xOH, NH2,
CH), 3.64 (2H, t, J = 6.0, CH2OH), 4.41 (1H, d, J = 11.8, CHHOH), 4.75
(1H, d, J = 11.8, CHHOH), 7.17-7.31 (3H, m, ArH), 7.33 (1H, d, J = 7.1, ArH); δC 22.6, 32.6, 37.8 (3xCH2), 40.0 (ArCH2), 52.1 (CHNH2), 62.3, 63.1
(CH2OH), 126.8, 128.3, 130.1, 130.3, 138.4, 140.3 (ArC); m/z 206 [(M-OH)+,
2%], 132 (16), 130 (10), 104 (16), 103 (11), 102 (100), 91 (12), 85 (72), 84 (15), 67 (14), 57 (11), 56 (12), 44 (16); HRMS (M-2H2O)+ encontrado 187.1363, C13H17N requiere 187.1361; [α]D20= +12.5 (c 0.75, CH2Cl2). NH2 ( )7 OH
(S)-1-[2-(2-Hidroxietil)fenil]decan-2-amina (100a): Aceite amarillo; Rf =
0.14 (cloroformo/metanol: 7/1); ν (líq) 3356 (OH, NH2), 3069, 3020 (ArH),
2925 (CH3), 2849 (CH2); δH 0.89 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.18-1.28 (13H, m,
7xCH2), 1.47-1.51 (1H, m, CH2), 2.58-3.10 (7H, m, ArCH2, OH, NH2), 3.68-
Parte Experimental 161
14.2 (CH3), 22.7, 26.4, 29.4, 29.7, 31.9, 35.3, 36.6, (CH2), 37.7, 39.9
(ArCH2), 52.5 (CHNH), 63.5 (CH2OH), 126.5, 126.7, 129.8, 130.4, 138.0,
138.6 (ArC); m/z 258 [(M-H2O-H)+, 5%], 257 (30), 145 (12), 144 (100), 143
(10), 115 (10); HRMS (M-H2O-2H)+ encontrado 257.2143, C18H27N requiere
257.2143; [α]D20= +5.8 (c 1.02, CH2Cl2).
NH2
i-Pr OH
(S)-1-[2-(2-Hidroxietil)fenil]-3-metilbutan-2-amina (100b): Aceite
amarillo; Rf = 0.11 (cloroformo/metanol: 10/1); ν (líq) 3357 (OH, NH2), 2947
(CH3), 2861 (CH2); δH 0.98 [6H, dd, J = 4.6, 2.2 (CH3)2], 1.71 [1H, sx, CH(CH3)2], 2.76-2.86 (4H, m, ArCH2), 3.58-3.79 (2H, m, CH2OH), 3.82- 3.88 (1H, m, CHNH2), 7.13-7.23 (4H, m, ArH); δC 18.1, 19.2 (CH3), 34.5 [CH(CH3)2], 36.5, 36.6 (ArCH2), 58.0 (CHNH), 63.6 (CH2OH), 126.5, 126.6, 127.2, 129.8, 130.4, 138.4, 138.7 (ArC); m/z 164 [(M-iPr)+, 8%], 119 (10), 118 (10), 91 (10), 72 (100), 55 (23); HRMS M+ encontrado 164.1077, C13H21N requiere 164.1070; [α]D20= -14.0 (c 0.72, CH2Cl2). ( )2Ph H2N OH (S)-1-[2-(2-Hidroxietil)fenil]-4-fenilbutan-2-amina (100c): Aceite
amarillo; Rf = 0.11 (cloroformo/metanol: 7/1); ν (líq) 3355 (OH, NH2), 3023
(ArH), 2926, 2859 (CH2); δH 1.66-1.92 (2H, m, CHCH2CH2), 2.51 (3H, m,
OH, NH2), 2.61-3.00 (6H, m, 3xArCH2), 3.58-3.86 (3H, m, CH2OH, CHNH),
7.11-7.30 (9H, m, ArH); δC 21.6 (CH2), 32.7, 36.6, 39.3, 40.0 (3xArCH2), 52.0 (CHNH), 63.5 (CH2NH), 126.0, 2x126.6, 128.4, 128.5, 129.9, 130.4, 137.7, 138.6, 141.8 (ArC); m/z 164 [(M-CH2CH2Ph)+, 1%], 135 (11), 134 (100), 117 (26), 115 (10), 104 (11), 91 (75); HRMS (M-CH2CH2Ph)+ encontrado 164.1076, C10H14NO requiere 164.1070; [α]D20= -12.8 (c 0.79, CH2Cl2).
Parte Experimental
162
Ph
NH2
OH
(R)-2-[2-(2-Hidroxietil)fenil]-1-feniletanamina (100d):130 Aceite amarillo;
Rf = 0.16 (cloroformo/metanol: 10/1); ν (líq) 3351 (OH, NH2), 3060, 3020
(ArH), 2929, 2867 (CH2); δH 3.01 (3H, s ancho, OH, NH2), 3.01-3.12 (4H, m,
ArCH2), 3.77-3.92 (1H, m, CH2OH), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 5.2, CHNH),
7.16-7.42 (9H, m, ArH); δC 36.3 (ArCH2), 41.9 (ArCH2CH), 57.1 (CHNH),
63.4 (CH2OH), 126.3, 126.4, 126.6, 127.2, 128.4, 129.8, 130.2, 137.1, 138.5,
144.9 (ArC); m/z 223 [(M-H2O)+, 2%], 115 (12), 107 (11), 106 (100), 105
(18), 104 (22), 103 (15), 79 (15), 78 (10), 77 (16); HRMS (M-H2O-NH3)+
encontrado 206.1078, C16H14 requiere 206.1095; [α]D20= -6 (c 1.0, CH2Cl2).
(S)-2-[2-(2-Hidroxietil)fenil]-1-feniletanamina (ent-100d): Mismos datos
físicos y espectroscópicos que el compuesto (100d); [α]D20= +9.3 (c 0.70,
CH2Cl2).
NH2
OMe OH
(R)-2-[2-(2-Hidroxietil)fenil]-1-(4-metoxifenil)etanamina (100e): Aceite
amarillo; Rf = 0.16 (cloroformo/metanol: 7/1); ν (líq) 3384 (OH, NH2), 3051
(ArH), 2929, 2861 (CH3, CH2); δH 2.78-3.03 (7H, m, ArCH2, OH, NH2),
3.66-3.74 (1H, m, CHHNH), 3.76 (3H, s, OCH3), 3.80-3.85 (1H, m,
CHHNH), 4.13-4.17 (1H, m, CHNH), 6.84 (2H, d, J = 8.6, ArH), 7.11-7.18 (4H, m, ArH), 7.26 (2H, d, J = 8.6, ArH); δC 36.5, 42.1 (2xArCH2), 55.2
(OCH3), 56.5 (CHNH2), 63.5 (CH2OH), 113.9, 126.5, 126.7, 127.5, 129.8,
130.4, 137.1, 137.4, 138.6 (ArC); m/z 165 [(M-PhOMe)+, 1%], 137 (10), 136 (100), 109 (10), 93 (10); HRMS (M-PhOMe-H)+ encontrado 163.0961, C10H13NO requiere 163.0992; [α]D20= -6.0 (c 0.73, CH2Cl2).
Parte Experimental 163
NH2 OH HO
(S)-4-Amino-5-(2-(2-hidroxietil)fenil)pentan-1-ol (103): Aceite amarillo; Rf
= 0.18 (cloroformo/metanol: 2/1); ν (líq) 3354 (OH, NH2), 3057, 3008 (ArH),
2929, 2867 (CH2); δH 1.47-1.49 (1H, m, CH2), 1.65-1.76 (3H, m, CH2), 2.63-
3.07 (8H, m, 2xArCH2, 2xOH, NH2), 3.59-3.85 (4H, m, 2xCH2OH), 7.14-
7.20 (4H, m, ArH); δC 30.2, 35.5 (2xCH2), 36.3, 41.0 (2xArCH2), 52.4
(CHNH2), 61.7, 62.7 (2xCH2OH), 126.7, 126.8, 130.1, 130.4, 137.7, 137.9
(ArC); m/z 192 [(M-CH2OH)+, 3%], 117 (10), 115 (10), 91 (10), 88 (100), 71
(69), 70 (33), 43 (10); HRMS (M-2H2O)+ encontrado 187.1339, C13H17N
requiere 187.1361; [α]D20= +9.0 (c 0.61, CH2Cl2).
III.5.4. Síntesis de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas 104, 106, 107 y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 105, 108. Procedimiento general130
El aminoalcohol correspondiente (0.33 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (3.3 mL) bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió cloruro de tionilo gota a gota (33.2 μL, 0.56 mmol). La reacción se calentó a 50 ºC durante 4 h. Entonces se retiró el baño y los disolventes se evaporaron. El crudo fue disuelto en THF (1.7 mL) y tratado con una solución acuosa de NaOH (3.3 mL, 0.6578 g de lentejas) y la mezcla se agitó durante toda la noche a 25 ºC. Finalmente el compuesto deseado se purificó por columna cromatográfica (gel de sílica flash, cloroformo/metanol). Los rendimientos se dan en las tablas 11 y 12. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos así como las referencias de los compuestos conocidos se dan a continución.
NH ( )7
(S)-3-Octil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (104a): Aceite marrón; Rf = 0.21
(hexano/acetato de etilo: 1/3); HPLC (0.8 mL/min, λ = 215 nm, 99:1 n- hexano/i-PrOH), tr = 9.8 min, (94% ee); ν (líq) 3318 (NH2), 3020 (ArH),
2953, 2924, 2852 (CH2); δH 0.89 (3H, t, J = 6.8, CH3), 1.23-1.30 (10H, m,
7xCH2), 1.42-1.55 (4H, m, 2xCH2), 2.25 (1H, s ancho, NH), 2.52 (1H, dd, J
= 10.2, 5.8, CH), 2.77-2.88 (2H, m, ArCH2), 4.06 (2H, d, J = 15.6, CH2NH),
7.00-7.14 (4H, m, ArH); δC 12.2 (CH3), 22.8, 26.1, 29.4, 29.7, 29.9, 32.0,
Parte Experimental 164 35.5 (CH2), 36.9 (ArCH2), 48.6 (CHNH2), 53.8 (ArCH2NH), 125.8, 126.1, 126.2, 129.4, 135.0, 135.6 (ArC); m/z 245 (M+, 3%), 133 (10), 132 (100), 130 (18), 104 (10); HRMS M+ encontrado 245.2138, C17H27N requiere 245.2143; [α]D20= +60.5 (c 0.96, CH2Cl2).
(R)-3-Octil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (ent-104a): Mismos datos físicos
y espectroscópicos que el compuesto (104a); HPLC (0.8 mL/min, λ = 215 nm, 99:1 n-hexano/i-PrOH), tr = 7.7 min, (96% ee);[α]D20= -58.3 (c 0.87,
CH2Cl2).
NH i-Pr
(R)-3-Isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (104b): Aceite marrón
claro; Rf = 0.25 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (0.8 mL/min, λ = 215 nm,
98:2 n-hexano/i-PrOH), tr = 6.0 min, (99% ee); ν (líq) 3400 (NH2), 3057,
3020 (ArH), 2957 (CH3), 2922, 2867 (CH2); δH 1.01 [6H, dt, J = 6.8, 3.5, (CH3)2], 1.70-1.77 [2H, m, CH(CH3)2, NH], 2.58-2.65 (2H, m, ArCH2) 2.75 (1H, d, J = 12.1, CHNH), 4.05 (2H, s, CH2NH), 7.01 (1H, d, J = 8.4, ArH), 7.07-7.12 (3H, m, ArH); δC 18.6, 19.2 (CH3), 32.2 (ArCH2), 33.1 [CH(CH3)2], 49.2 (CHNH), 59.6 (CH2NH), 125.7, 126.0, 126.1, 129.5, 135.3, 136.0 (ArC); m/z 174 [(M-H)+, 2%], 133 (10), 132 (100), 130 (36), 104 (11); HRMS M+ encontrado 174.1290, C 12H16N requiere 174.1288; [α]D20= -98.1 (c 0.98, CH2Cl2).
(S)-3-Isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (ent-104b): Mismos datos
físicos y espectroscópicos que el compuesto (104b); HPLC (0.8 mL/min, λ = 215 nm, 98:2 n-hexano/i-PrOH), tr = 7.0 min, (94% ee); [α]D20= +89.2 (c
0.77, CH2Cl2).
NH ( )2
Ph
(S)-3-Fenetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (98c): Aceite naranja; Rf =
0.31 (hexano/acetato de etilo: 1/3); HPLC (0.5 mL/min, λ = 215 nm, 99:1 n- hexano/i-PrOH), tr = 70.2 min, (98% ee); ν (líq) 3327 (NH2), 3063, 3023
(ArH), 2920, 2853 (CH2); δH 1.82-1.90 (2H, m, ArCH2CH2), 2.27 (1H, s ancho, NH), 2.52-2.61 (1H, m, CHNH), 2.77-2.91 (4H, m, ArCH2), 4.05 (2H, s, CH2NH), 6.99-7.31 (9H, m, ArH); δC 32.4 (ArCH2CH2), 35.3, 38.4 (ArCH2), 48.3 (CHNH), 53.2 (CH2NH), 125.9, 126.0, 126.1, 126.3, 2x128.5, 129.3, 134.6, 135.4, 142.1 (ArC); m/z 237 (M+, 2%), 133 (11), 132 (100), 130 (19), 104 (15), 91 (10); HRMS M+ encontrado 237.1520, C17H19N requiere 237.1517; [α]D20= +55.8 (c 0.64, CH2Cl2).
Parte Experimental 165
Ph NH
(R)-3-Fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (104d):163 Aceite amarillo; Rf =
0.34 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (1 mL/min, λ = 215 nm, 99:1 n- hexano/i-PrOH), tr = 84.2 min (99% ee); ν (líq) 3392 (NH2), 3063, 3026
(ArH), 2923, 2851 (CH2); δH 2.20 (1H, s ancho, NH), 2.98 (2H, d, J = 7.5, CH2CH), 4.02 (1H, t, J = 7.5, CH), 4.18 (1H, d, J = 15.6, CHHNH), 4.29 (1H, d, J = 15.6, CHHNH), 7.07-7.18 (4H, m, ArH), 7.29-7.40 (3H, m, ArH), 7.44 (2H, d, J = 7.3, ArH); δC 37.8 (ArCH2), 49.3 (CHNH2), 58.7 (ArCH2NH), 126.1, 126.4, 126.8, 127.6, 128.6, 128.8, 129.2, 134.7, 134.8, 143.9 (ArC); m/z 209 (M+, 39%), 208 (26), 207 (26), 206 (31), 132 (16), 130 (12), 105 (22), 104 (100), 103 (29), 90 (10), 89 (21), 78 (29), 77 (26), 76 (10); HRMS M+ encontrado 209.1204, C15H15N requiere 209.1204; [α]D20= +125 (c 0.55, CH2Cl2).
(S)-3-Fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (ent-104d): Mismos datos físicos
y espectroscópicos que el compuesto (104d); HPLC (1 mL/min, λ = 215 nm, 99:1 n-hexano/i-PrOH), tr = 79.9 min;[α]D20= -99 (c 0.41, CH2Cl2).
NH
OMe
(R)-3-(4-Metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (98e):161 Aceite
marrón; Rf = 0.21 (acetato de etilo); HPLC Daicel ADH (1 mL/min, λ = 215
nm, 95:5 n-hexano/i-PrOH), tr = 19.2 min, (92% ee); ν (líq) 3308 (NH2),
3069 (ArH), 2953, 2921, 2851, 2833 (CH2); δH 1.95 (1H, s ancho, NH), 2.95
(2H, d, J = 7.1, CH2CH), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.96 (1H, t, J = 7.2, CH), 4.15
(1H, d, J = 15.6, CHHNH), 4.26 (1H, d, J = 15.6, CHHNH), 6.90 (2H, d, J = 8.7, ArH), 7.07-7.16 (4H, m, ArH), 7.35 (2H, d, J = 8.5, ArH); δC 37.8
(ArCH2), 49.4 (CHNH2), 55.4 (OCH3), 58.1 (ArCH2NH), 114.0, 125.9,
126.2, 126.3, 127.7, 129.2, 135.1, 136.6, 159.0 (ArC); m/z 239 (M+, 80%), 238 (47), 224 (15), 208 (11), 134 (20), 132 (10), 131 (10), 130 (17), 121 (24), 105 (16), 104 (100), 103 (25), 78 (23), 77 (16); HRMS M+ encontrado 239.1301, C16H17NO requiere 299.1310; [α]D20= +87.6 (c 0.85, CH2Cl2).
161 Schenkel, L. B.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2004, 6, 3621.
Parte Experimental
166
N
(S)-1,2,3,5,10,10a-Hexahidropirrolo[1,2-b]isoquinolina (106):164 Aceite
marrón; Rf = 0.28 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (1 mL/min, λ = 215
nm, 99:1 n-hexano/i-PrOH), tr = 7.0 min, (92% ee); ν (líq) 3063, 3014 (ArH),
2961, 2904, 2873, 2775, 2718 (CH2); δH 1.49-1.62 (1H, m, CH2), 1.79-1.96 (2H, m, CH2), 2.05-2.29 (1H, m, CH2), 2.32-2.45 (2H, m, ArCH2), 2.73 (1H, dd, J = 15.8, 10.4, NCH2CH2), 3.00 (1H, dd, J = 15.9, 3.9, NCH2CH2), 3.26 (1H, dd, J = 8.6, 2.7, ArCH2N), 3.48 (1H, d, J = 14.7, ArCH2N), 4.14 (1H, d, J = 14.7, NCH), 7.05-7.16 (4H, m, ArH); δC, 21.6, 31.1 (2xCH2), 36.1 (ArCH2CH), 54.9 (CH2CH2N), 56.0 (ArCH2N), 60.8 (CHN), 125.7, 126.2, 126.7, 129.1, 134.9, 135.1 (ArC); m/z 173 (M+, 55%), 172 (100), 170 (10), 144 (10), 130 (13), 117 (13), 115 (16), 105 (13), 104 (51), 103 (18), 78 (18), 77 (14); HRMS M+ encontrado 173.1192, C12H15N requiere 173.1204; [α]D20= +46 (c 0.58, CH2Cl2). N (S)-2,3,4,6,11,11a-Hexahidro-1H-pirido[1,2-b]isoquinolina (107):165
Aceite amarillo; Rf = 0.25 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (0.5 mL/min, λ
= 215 nm, 99:1 n-hexano/i-PrOH), tr = 13.0 min, (97% ee); ν (líq) 3063, 3020
(ArH), 2930, 2852, 2796, 2756 (CH2); δH 1.25-1.40 (2H, m, CH2), 1.67-1.86 (4H, m, 2xCH2), 2.08-2.17 (1H, m, ArCH2), 2.24-2.27 (1H, m, ArCH2), 2.73- 2.77 (2H, m, NCH2CH2), 2.76 (1H, d, J = 4.7 ArCH2N), 3.40 (1H, d, J = 15.2, ArCH2N), 3.87 (1H, d, J = 15.2, NCH), 6.99-7.25 (4H, m, ArH); δC 24.3, 25.9, 33.6 (3xCH2), 36.8 (ArCH2CH), 56.2 (CH2CH2N), 58.3 (ArCH2N), 58.4 (CHN), 125.6, 126.0, 126.3, 128.1, 133.9, 134.2 (ArC); m/z 187 (M+, 51%), 186 (100), 158 (12), 145 (15), 130 (10), 104 (34); HRMS M+ encontrado 187.1387, C13H17N requiere 187.1361; [α]D20= +26 (c 0.50, CH2Cl2). NH ( ) 7
(S)-2-Octil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105a): Aceite amarillo;
Rf = 0.10 (hexano/acetato de etilo: 1/5); HPLC (0.7 mL/min, λ = 215 nm, n-
hexano), tr = 9.2 min, (99% ee); ν (líq) 3400-3210 (NH), 3069, 3017 (ArH),
2924 (CH3), 2852 (CH2); δH 0.88 (3H, t, J = 6.9, CH3), 1.25-1.39 (11H, m,
164 Pearson, N. H.; Nalavalkar, R. Tetrahedron 1994, 50, 12293. 165 Azzena, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 360.
Parte Experimental 167 7xCH2), 1.42-1.50 (2H, m, CH2), 1.52-1.88 (1H, m, CH2), 2.77-2.86 (3H, m, ArCH2), 2.97-3.09 (1H, m, ArCH2), 3.09-3.12 (1H, m, NH), 3.74-3.80 (1H, m, CHHNH), 3.86-3.91 (1H, m, CHHNH), 7.11-7.19 (4H, m, ArH); δC 14.2 (CH3), 22.8, 26.3, 29.4, 29.7, 29.8, 32.0, 36.6 (CH2), 37.0, 39.2 (ArCH2), 52.8 (CHNH), 63.7 (CH2NH), 126.7, 126.8, 129.9, 130.5, 137.7, 138.9 (ArC); m/z 259 (M+, 4%), 154 (62), 147 (13), 146 (100), 118 (11), 171 (14), 115 (10), 56 (11); HRMS M+ encontrado 259.2293, C13H19N requiere 259.2300; [α]D20= +4.5 (c 0.77, CH2Cl2). NH i-Pr (S)-2-Isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105b): Aceite
amarillo; Rf = 0.30 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (0.7 mL/min, λ = 215
nm, n-hexano), tr = 8.7 min, (96% ee); ν (líq) 3363 (NH), 3066, 3020 (ArH),
2955 (CH3), 2867 (CH2); δH 0.99 (6H, dd, J = 2.8, 2.6, CH3), 1.67-1.81 (1H, m, CHCH3), 2.42-2.58 (1H, m, NH), 2.73-3.14 (6H, m, ArCH2, CH2N), 3.59- 3.77 (1H, m, CHNH), 7.07-7.25 (4H, m, ArH); δC 18.5, 18.9 (CH3), 33.6 [CH(CH3)2], 38.5, 40.8 (ArCH2), 57.7 (CHNH), 61.8 (CH2NH), 126.3, 126.4, 129.2, 129.5, 141.0, 141.9 (ArC); m/z 189 (M+, 2%), 147 (10), 146 (100), 129 (11), 117 (15), 115 (11), 81 (20); HRMS M+ encontrado 189.1508, C13H19N requiere 189.1517; [α]D20= +7 (c 0.38, CH2Cl2). NH Ph ( ) 2 (S)-2-Fenetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105c): Aceite
naranja; Rf = 0.27 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (1 mL/min, λ = 215
nm, 99:1n-hexano/i-PrOH), tr = 32.3 min, (94% ee); ν (líq) 3353 (NH), 3057,
3022 (ArH), 2930 (CH2); δH 1.73-1.89 (2H, m, CHCH2CH2), 2.66-2.99 (6H, m, 3xArCH2), 3.01-3.17 (1H, m, NH), 3.55 (2H, s ancho, CH2NH), 3.72-3.84 (1H, m, CHNH), 7.07-7.26 (9H, m, ArH); δC 21.7 (CH2), 32.3, 32.5, 36.3, 37.4, 38.6, 39.4, 46.0 (3xArCH2), 52.1 (CHNH), 63.3 (CH2NH), 125.9, 126.0, 126.5, 126.6, 126.7, 128.3, 2x128.4, 129.1, 129.7, 129.9, 130.3, 137.4, 138.5, 141.2, 141.4, 141.6 (12xArC); m/z 251 (M+, 6%), 160 (25), 147 (10), 146 (100), 117 (20), 115 (15), 105 (12), 91 (36), 77 (11); HRMS M+ encontrado 251.1663, C18H21N requiere 251.1674; [α]D20= -15.5 (c 0.85, CH2Cl2).
Parte Experimental
168
NH Ph
(R)-2-Fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105d):166 Aceite
amarillo; Rf = 0.12 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (1 mL/min, λ = 215
nm, 99:1 n-hexano/i-PrOH), tr = 10.8 min, (99% ee); ν (líq) 3323 (NH), 3060
(ArH); δH 2.41 (1H, s ancho, NH), 2.75-3.01 (3H, m, ArCH2), 3.15-3.24 (1H,
m, ArCH2), 3.31-3.43 (1H, m, CHNH), 3.37 (1H, d, J = 9.8, CHHNH), 3.72 (1H, d, J = 9.8, CHHNH), 7.05-7.45 (9H, m, ArH); δC 38.9 (ArCH2), 46.9 (ArCH2CH), 48.8 (CHNH), 63.7 (CH2NH), 126.2, 126.4, 126.5, 127.2, 128.6, 129.2, 129.6, 140.8, 142.3, 146.0 (ArC); m/z 223 (M+, 48%), 181 (13), 118 (100), 117 (14), 115 (16), 105 (11), 91 (51), 77 (13); HRMS M+ encontrado 223.1367, C16H17N requiere 223.1361; [α]D20= -29.0 (c 1.20, CH2Cl2).
(S)-2-Fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (ent-105d): Mismos
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto (105d); [α]D20= +15 (c
0.26, CH2Cl2).
NH
OMe
(R)-2-(4-Metoxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (99e): Sólido
amarillento; p.f. 124-125 ºC (acetato de etilo/diclormetano); Rf = 0.36
(cloroformo/metanol: 10/1); HPLC Daicel ADH (1 mL/min, λ = 215 nm, 98:2n-hexano/i-PrOH), tr = 11.5 min, (98% ee); ν (líq) 3351 (NH), 3069,
3020 (ArH), 2931 (CH3), 2837 (CH2); δH 2.68-2.73 (2H, m, ArCH2), 2.94
(1H, J = 15.1, ArCHH), 3.22-3.33 (1H, m, ArCHH), 3.58-3.89 (4H, m, CH, OCH3), 3.92-4.01 (2H, m, CH2N), 6.87 (2H, d, J = 8.6, ArH), 7.05-7.22 (4H,
m, ArH), 7.55 (2H, d, J = 8.7, ArH); δC 32.2, 40.5(ArCH2), 46.6 (CH2NH),
55.3 (OCH3), 61.9 (CHNH), 114.2, 127.3, 127.5, 129.5, 129.8, 130.0, 138.0, 139.4, 159.9 (ArC); m/z 253 (M+, 100%), 252 (16), 238 (11), 209 (10), 149 (11), 148 (82), 147 (11), 135 (23), 134 (23), 121 (56), 118 (23), 117 (22), 116 (14), 115 (21), 91 (16), 78 (13), 77 (13); HRMS M+ encontrado 253.1454, C17H19NO requiere 253.1467; [α]D20= -22.8 (c 0.67, CH2Cl2).
Parte Experimental 169
N
(S)-1,2,3,4,5,6,11,11a-Octahydro-1H-benzo[d]pyrrolo[1,2-a]azepine
(108): Aceite marrón; Rf = 0.23 (cloroformo/metanol: 10/1); HPLC (0.7
mL/min, λ = 215 nm, n-hexano), tr = 8.4 min, (99% ee); ν (líq) 3057, 3018
(ArH), 2959, 2925, 2792, 2748 (CH2); δH 1.67-1.81 (2H, m, CH2), 1.87-2.10 (2H, m, CH2), 2.14-2.26 (2H, m, ArCH2), 2.34 (1H, q, J = 9.2, ArCHH), 2.78-2.85 (2H, m, NCHHCH2, ArCHH), 3.04-2.10 (1H, m,NCHHCH2), 3.21- 3.27 (2H, m, ArCH2CH2N), 3.34-3.38 (1H, d, J = 14.7, CHN), 7.09-7.16 (4H, m, ArH); δC, 20.5, 32.5, (2xCH2), 36.0, 41.0 (2xArCH2), 54.0, 56.7 (CH2N), 64.9 (CHN), 2x126.7, 129.3, 129.7, 140.1, 141.3 (ArC); m/z 187 (M+, 91%), 186 (79), 173 (18), 172 (100), 170 (22), 159 (15), 158 (15), 144 (11), 130 (19), 129 (14), 128 (17), 118 (68), 117 (64), 116 (26), 115 (56), 105 (13), 104 (35), 103 (31), 96 (17), 91 (42), 83 (28), 82 (74), 78 (26), 77 (29), 63 (18), 55 (50), 54 (23); HRMS M+ encontrado 187.1343, C13H17N requiere 187.1361; [α]D20= -18.5 (c 0.71, CH2Cl2).
Conclusiones 173
1. Un exceso de litio en presencia de una cantidad catalítica de DTBB es un agente de litiación efectivo para producir la apertura reductora de diferentes éteres bencílicos cíclicos.
2. Bencenos 1,2-disustituidos y naftalenos 1,8-disustituidos se pueden obtener por apertura reductora de acetales cíclicos con estructura de 1,5- dihidrobenzodioxepina y de 1,5-dihidronaftodioxocina, respectivamente.
3. La apertura reductora de ftalanos sustituídos en el anillo aromático usando como agente de litiación la mezcla anteriormente indicada tiene lugar con gran regioselectividad. La reacción de los intermedios organolíticos generados en estos procesos con diferentes electrófilos permite la preparación de naftalenos, bifenilos y bencenos polisustituidos.
4. La apertura reductora en todos estos procesos tiene lugar por ruptura selectiva del enlace oxígeno-carbono bencílico unido al atómo de carbono del anillo aromático que mayor densidad electrónica soporte en el dianión resultante de una doble transferencia electrónica.
5. Los enlaces halógeno-carbono sp2 son más reactivos frente a un exceso de litio metal y una cantidad catalítica de DTBB como agente de litiación que el enlace oxígeno-carbono bencílico del anillo de dihidrofurano en diferentes 4- y 5-haloftalanos.
6. La adición de los intermedios resultantes de la apertura reductora de ftalano e isocromano a N-terc-butilsulfinil aldiminas quirales transcurre con alta diastereoselectividad en presencia de dimetilzinc, siendo posible la síntesis de tetrahidroisoquinolinas y de tetrahidrobenzoazepinas con alta pureza enantiomérica.
Abreviaturas 177
AIBN 2,2´-azobisisobutironitrilo BuLi butillitio (n, sec o terc) c cuatriplete
CCDC Centro de datos cristalográficos de Cambridge CCF cromatografía de capa fina
CIPE efecto de polarización inducida por complejación
13C-RMN resonancia magnética nuclear de carbono 13
d doblete
DMAE dimetilaminoetanol
DME electrodo de gotas de mercurio o dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dr relación diasteromérica DTBB 4,4’-di-terc-butilbifenilo E electrófilo ee exceso enantiomérico Eq equivalente GC cromatografía de gases h hora
HMBC correlación heteronuclear a múltiples enlaces HMPA hexametilfosforamida
HPLC cromatografía líquida de alta presión.
1H-RMN resonancia magnética nuclear de protón
HRMS espectrometría de masas de alta resolución HSQC correlación heteronuclear a un solo enlace IR infrarrojo
LDA diisopropilamiduro de litio LDTBB ditercbutilbifeniluro de litio
LRMS espectrometría de masas de baja resolución LTMP 2,2´,6,6´-tetrametilpiperidinuro de litio m multiplete
MHz megahercio min minuto
MsCl cloruro de metanosulfonilo NaH hidruro de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NOESY espectroscopía de efecto nuclear Overhauser q quintuplete
Rdto rendimiento Rf factor de retención
s singulete
SET transferencia monoelectrónica t triplete
Abreviaturas
178
TBSCl cloruro de terc-butildimetilsililo THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético TMEDA tetrametiletilendiamina TMS tetrametilsilano TsOH ácido p-toluensulfónico PPTS p-toluensulfonato de piridinio