Aproximadamente el 10-30% de los pacientes con sospecha clínica de MEN1 no presentan mutación en el gen MEN1, lo que sugiere la implicación de otros genes 173.
Recientemente se han identificado diferentes mutaciones en el gen CDKN1B (que codifica la proteína p27Kip1) en varios pacientes con múltiples tumores endocrinos pero sin mutación en el gen MEN1 (Tabla 4). Estos resultados han conducido a la identificación de un posible nuevo síndrome MEN denominado MEN4 (OMIM No. 610755) 8.
La primera mutación en CDKN1B se identificó en una mujer caucásica de 48 años con un tumor hipofisario secretor de hormona de crecimiento (acromegalia) e hiperparatiroidismo primario (HPTP). La alteración se detectó a nivel germinal y se trataba de un cambio de nucleótido en heterocigosis (TGG-TAG), que generaba una mutación nonsense en el codón 76 lo que conllevaba la síntesis de una proteína truncada (p.W76X). La hermana del caso índice era portadora de la misma mutación y fue diagnosticada de un angiomiolipoma renal (tumor asociado a MEN1) lo que indica que este cambio se hereda junto con la predisposición tumoral 8
. La segunda mutación a nivel germinal en CDKN1B se identificó en un paciente holandés diagnosticado con tres lesiones compatibles con MEN1: carcinoma neuroendocrino cervical de células pequeñas, síndrome de Cushing por un adenoma hipofisario secretor de ACTH e hiperparatiroidismo primario. Esta mutación se basaba en una duplicación de 19 pares de bases que generaba una proteína p27Kip1 truncada debido a la formación de un codón de parada prematuro en la posición 69. Además, el carcinoma cervical del paciente mostraba pérdida del alelo salvaje de CDKN1B y una baja expresión de la proteína p27Kip1 174.
En un estudio en pacientes con fenotipo MEN1 pero sin mutación en el gen MEN1 (MEN1-like), se identificaron 3 nuevas alteraciones patogénicas en el gen CDKN1B. La mutación en la posición -7 de la secuencia Kozak (ATG-7G>C), se identificó en una paciente con hiperparatiroidismo primario, masas adrenales bilaterales y miomas uterinos. El segundo paciente con hiperparatiroidismo primario y masas en el duodeno y páncreas mostraba una mutación missense (CCC>TCC) en el codón 95 que generaba un cambio del aminoácido prolina por serina (p.P95S). Por último, en el tercer caso se observó un cambio de nucleótido que cambiaba el codón de terminación por glutamina (TAA>CAA; STOP>Q), lo que conlleva la
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Por último, recientemente, se ha identificado una mutación missense en la posición 69, con un cambio de nucleótido (CCC>CTC) que conllevaba el cambio del aminoácido prolina por el aminoácido leucina (p.P69L). Esta paciente presentaba tumores carcinoides bronquiales múltiples, HPTP, carcinoma papilar de tiroides con metástasis en ganglios linfáticos cervicales, microadenoma hipofisario y metástasis pulmonares bilaterales múltiples 176-178.
Tabla 3: Características clínicas y moleculares de las variantes MEN1 con mutación en CDKN1B (MEN4):
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I.7. -Adenomas hipofisarios y gen AIP
Los adenomas hipofisarios pueden aparecer en el contexto de varios síndromes genéticos asociados con otros tumores endocrinos y no endocrinos. Los genes implicados en estas enfermedades son el gen MEN1 (síndrome de MEN1), el gen PRKAR1A (síndrome de Carney) y menos frecuentemente el gen CDKN1B (asociado al posible nuevo síndrome MEN4).
Hace una década se describió por primera vez una nueva entidad denominada adenomas hipofisarios familiares aislados (FIPA) 179-181, que se caracterizaba por la presencia de dos o más casos de adenomas hipofisarios en la misma familia en ausencia de MEN1 o complejo de Carney 182, 183. En el año 2006 describieron por primera vez mutaciones en línea germinal en el gen de la Aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) en dos familias finlandesas con prolactinomas y somatotropinomas, y en algunos pacientes esporádicos con acromegalia 184. Posteriormente, se han identificado mutaciónes en el gen AIP en 15-20% de los pacientes diagnosticados con FIPA, de los cuales el 50% presentaban una acromegalia familiar. La mayoría de las familias con mutación en este gen presentan somatotropinoma familiar aislado (tumor secretor de la hormona de crecimiento) o somatotropinoma con lactotropinoma (tumor secretor de la hormona de crecimiento y prolactina). Mutaciones en el gen AIP son raras en la acromegalia esporádica, habiéndose descrito en menos del 4% 185, 186 y en un grupo de pacientes de Finlandia en mas de 16% 187. La frecuencia de mutaciones de AIP en línea germinal es mayor (10-15%) en pacientes menores de 30 años con macroadenomas secretores de GH 188.
El gen AIP está localizado en la posición q13.1-q13.3 del cromosoma 11, y se sitúa cerca del gen MEN1. Está compuesto de 6 exones que codifican una proteína de 330 aminoácidos (Fig.9) 189.
Fig.9.- Localización y estructura del gen AIP
Al igual que para el gen MEN1, la tumorogénesis causada por AIP se basa en la hipótesis de Knudson 76. En este sentido se ha observado pérdida de heterocigosidad en los tumores adquiridos de familias con síndrome FIPA, sugiriendo el papel supresor tumoral del gen AIP 189. Entre otras funciones, actúa en la retención citoplasmática de la forma latente del
receptor de la proteína aryl hydrocarbon (Ahr). Tiene un número de regiones conservadas, entre ellas tres dominios de repetición de TPR y un dominio de unión FKBP-PPI. La mayoría de la información disponible sobre la relación estructura-función de AIP está en el tercer dominio TRP3 y en los aminoácidos carboxi terminales. El tercer dominio (TRP3) es necesario para la interacción de AIP con un dímero de la proteína Hsp90 y con el receptor AhR 190.
La mayoría de las mutaciones identificadas en el gen AIP (70%) son de tipo nonsense,
splice-site o frameshift que generan una proteína truncada con pérdida mayor o menor de la
región carbono terminal incluyendo las repeticiones TRP; además, en todos los casos se pierden los cinco aminoácidos esenciales para la interacción con Ahr. Sin embargo, también se han descrito mutaciones de tipo missense en la región carbono terminal afectando los dos últimos TRPs y la hélice α-carbono terminal que son responsables de mediar en las interacciones proteína-proteína 191. Más aún, mediante la técnica de MLPA (IV.1.7) se han identificado grandes deleciones que abarcan uno o más exones del gen AIP en pacientes que previamente no se había podido identificar mutaciones por secuenciación directa 192, 193.
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