PRINCIPIOS BASICOS DE FARMACOCINETICA

La farmacocinética puede definirse como la descripción de los cambios de concentración de los fármacos dentro del organismo, debido a su distribución, metabolismo y excreción. Todos estos fenómenos se pueden expresar de forma matemática a partir de la curva de niveles plasmáticos/tisular en relación al tiempo.

Las constantes biológicas de los fármacos que definen su comportamiento farmacocinético están basadas en las relaciones de proporcionalidad que existen entre las cantidades de fármaco presentes en los diferentes compartimentos.

El modelo más simple es el monocompartimental en el que la disposición del fármaco en el organismo después de una administración intravenosa sigue una cinética de primer orden u orden uno, en la que la velocidad de eliminación varía con el tiempo y es directamente proporcional a la concentración remanente del fármaco en el organismo.

Va=Ve Va>Ve Va<Ve PL _TIEMPO CPME Concentración plasmática (ug/ml)

Figura 4-2. Modelo monocompartimental

Con el fin de emplear ecuaciones relativamente simples para describir la captación y disposición del fármaco, el organismo es considerado como un compartimento simple lleno de fluidos (Figura 4-2). Una inyección de un bolo intravenoso de un fármaco es modelada por la introducción instantánea de una cantidad de fármaco dentro del compartimento. El fármaco al ser introducido en el vaso sanguíneo es distribuido instantánea y homogéneamente dentro del compartimento (sangre y tejidos bien irrigados). El volumen de distribución aparente del fármaco, será el que este ocupe en el compartimento central.

Simultáneamente con la distribución, el fármaco es eliminado desde el organismo. Este proceso involucra la conversión química del fármaco en el hígado hacia un metabolito o la remoción física a través del riñón, en conjunto estos procesos son denominados eliminación y generalmente es un proceso de primer orden, es decir la tasa de eliminación del fármaco desde el organismo es proporcional a la concentración de éste en la sangre. Esto es análogo a la observación común de la velocidad del vaciado del agua de un estanque la que es proporcional a la altura del nivel del agua. En términos matemáticos la tasa de eliminación que es proporcional a la concentración de fármaco en la sangre es expresada por

dC/dt = aC (1)

donde dC/dt es la tasa de declinación de la concentración de fármaco en la sangre. La ecuación puede ser redefinida para incluir una constante de proporcionalidad K, para llegar a la ecuación (2)

ORGANISMO Dosis

dC/dt = -KC (2)

La constante de proporcionalidad K, es denominada constante de eliminación. El signo negativo indica que la concentración de fármaco decrece con el tiempo. Dado que la concentración de fármaco, más que su diferencial, es de mayor interés, la ecuación (2) puede ser ordenada para originar la ecuación (3).

C=Co e-kt (3)

Figura 4-3. Curva concentración plasmática versus tiempo para un fármaco administrado por vía intravenosa.

K es ahora incorporada en un término exponencial y Co es la concentración de fármaco en la sangre inmediatamente después de la administración. El gráfico de la concentración de fármaco en la sangre después de la administración de un bolo intravenoso se muestra en la Figura 4-3.

Retomando el modelo de un compartimento lleno de líquido, cuando el fármaco es colocado en el compartimento, este se distribuye inmediatamente a través del volumen lleno de líquido. En términos matemáticos, el volumen de distribución de un fármaco en el organismo, V, puede ser expresado como V=X/C (4) donde X es la cantidad de fármaco en el organismo y C es la concentración de fármaco en la sangre. Debido a que el único momento en que la cantidad de fármaco intacto en el organismo es conocido con

Concentración plasmática (ug/ml) Compartimiento Eliminación Kel Tiempo (h)

certeza, es inmediatamente después de la administración de la dosis, el volumen de distribución es estimado por la división de la dosis administrada por la concentración de fármaco inicial en la sangre Co.

Figura 4-4. Curva semilogarítmica que muestra la declinación de la concentración plasmática con el transcurso del tiempo.

Para caracterizar la farmacocinética de un fármaco en un paciente, es necesario determinar la constante de eliminación además del volumen de distribución. Esto es difícil de hacer desde la figura 4-3. Un medio conveniente para estimar la constante de eliminación es graficar los datos de la figura 4-3 expresando los datos de concentración plasmática como valores de logaritmo natural versus el tiempo (ln C vs t). Considerando la ecuación (3) como logaritmo natural tendremos.

Esta es la ecuación de una línea recta. Por lo tanto, al graficar el logaritmo de la concentración de fármaco contra el tiempo tendremos la figura siguiente (Figura 4-4) que corresponde a una línea recta en la cual la pendiente es K (constante de eliminación: Kel) y el intercepto es igual a ln Co.

También es posible determinar el tiempo de vida media (t½), el cual es definido como el tiempo que toma una concentración determinada de fármaco en el plasma en declinar a la mitad de su concentración. Es decir es el tiempo requerido por el organismo para eliminar la mitad de la cantidad de fármaco presente en él. En la curva de concentración plasmática vs tiempo, la vida media se calcula midiendo el tiempo requerido por cualquier concentración de fármaco para que se reduzca al 50% durante la fase de eliminación. La vida media está relacionada con la constante de eliminación por la siguiente ecuación.

t½=0.693 / Kel (7) donde 0.693 es el logaritmo natural de 2.

Clearance o aclaramiento corporal

Se define este parámetro como el volumen teórico de plasma desde el cual es removido el fármaco por metabolismo y excreción en la unidad de tiempo, y se expresa en términos de ml/kg.min. El Clearance corporal (Cl) de un fármaco es una función de Vd y de Kel.

Tasa de remoción del fármaco (mg/min) Cl = ---

Concentración plasmática del fármaco (ug/ml)

Cl = kel * Vd (8) y es la suma de las clearence parciales de metabolismo (Clm) y de excreción: Clearence renal (Clr) + Cl biliar + Cl leche +... etc.

Clm = km * Vd (9) km = constante de metabolización.

Clr = kel * Vd (10) ke=constante de velocidad de excreción renal.

Considerando la ecuación (7)

Esta es una relación muy importante debido a que demuestra que la vida media de un fármaco es dependiente tanto del volumen de distribución como del Clearance. Por lo tanto, valores de vida media alto no necesariamente indican o reflejan una eliminación lenta. Un fármaco puede tener un metabolismo muy eficiente, pero debido a que exhibe un gran volumen de distribución puede tener una larga vida media.