Proceso de inferencia de los clasificadores

Como fue definido en la ecuación 7.1, el problema de optimización consiste en encontrar un conjunto de i óptimos que definan reglas potenciales entre gi y los otros genes (potenciales

reguladores). Básicamente, i es un vector que representa el conjunto de los posibles

reguladores de gi. Cada componente r del vector tiene un valor entero entre -3 y 3, que

representa uno de los siete casos regulatorios que se muestran en la tabla 7.1. Por lo tanto, i(r)

indica el caso de regulación detectado entre gr y gi, en otras palabras, i es un clasificador de

perfiles de genes que representa a los potenciales reguladores de gi junto con las características

de estas relaciones potenciales.

Teniendo en cuenta que las reglas inferidas por GRNCOP2 son cualitativas de a pares de genes, los componentes de i pueden asumirse como independientes entre sí desde el punto de

vista de la optimización. Por lo tanto, el clasificador óptimo correspondiente a una matriz discreta Di se puede calcular siguiendo una filosofía greedy mediante un enfoque constructivo,

maximizando una función de rendimiento en cada componente i(r). En nuestro proceso de

inferencia de los clasificadores, el proceso de optimización para i, tal como se introdujo en la

ecuación 7.1, se lleva a cabo de la siguiente manera:





max

*

,

max

(

( ),

, )

,

1..

D

r D c

r

r

n







 





 c  {-3,-2,-1,1,2,3} es uno de los casos regulatorios de la tabla 7.1.

Note que la definición de *(i, Di) no es necesaria debido a la suposición de

independencia entre los componentes de i. En este trabajo, se utiliza la siguiente función de

( ( ), , ) c c i _i c c c c TP TN r D c TP FP TN FN   _  _{ } _       . (7.7) donde:

 TPc (Positivos verdaderos para el tipo de regla c) es el número de casos positivos de Di

correctamente clasificados por i(r) cuando se considera una regla de tipo c.  FNc (Negativos falsos para el tipo de regla c) es el número de casos positivos de Di

clasificados incorrectamente por i(r) cuando se considera una regla de tipo c.

 TNc(Negativos verdaderos para el tipo de regla c) es el número de casos negativos de Di

correctamente clasificados por i(r) cuando se considera una regla de tipo c.  FPc (Positivos falsos para el tipo de regla c) es el número de casos negativos de Di

clasificados incorrectamente por i(r) cuando se considera una regla de tipo c.

En la formulación anterior, el primer factor es el valor de predicción positiva, mientras que el segundo factor es el valor de predicción negativa. Ambos factores generan valores entre 0 y 1 y, en consecuencia, (i(r), Di, c) está siempre en este rango. El mejor escenario para una

interacción potencial entre gi y gr es cuando (i(r), Di, c) = 1, ya que representa la situación en

la que todos los estados de expresión se clasifican correctamente, mientras que (i(r), Di, c) =

0 se refiere al caso opuesto. Se debe tener en cuenta que no se considera a c = 0 en la maximización de la función de rendimiento, ya que los valores de TPc, TNc, FPc y FNc no

pueden ser determinados para ese caso. La principal diferencia entre esta función de rendimiento y la fórmula empleada en Ponzoni et al. (2007) es que la primera se centra en la precisión de las reglas definidas en la tabla 7.1, mientras que la empleada en Ponzoni et al. (2007) se focaliza en la especificidad y sensibilidad de tales reglas.

En la práctica, se establece un umbral (llamado parámetro Precisión) con el fin de retornar las reglas que alcancen una puntuación por encima de ese valor específico. Este valor actúa como punto de corte para los componentes, descartando aquellas reglas que no predicen bien de acuerdo con el valor máximo de la ecuación 7.7. Las reglas desechadas se consideran como reglas de tipo 0 de acuerdo a la tabla 7.1. Para los casos 1 y -1, la función de aptitud de la ecuación 7.7 se aplica como se indica, difiriendo únicamente en la forma en que se consideran los casos positivos y negativos. Para los casos 2, 3, -2 y -3, se emplea sólo uno de los factores de la función de aptitud (el que corresponde al tipo de regla) y, con el fin de evitar las reglas que superan al parámetro Precisión con pocos TP (TN) (en relación con el número de muestras), se define un parámetro adicional denominado porcentaje de cobertura de la muestra (Sample

Coverage Percentage o SCP). Este parámetro establece el porcentaje mínimo de TP (TN) que las reglas de los casos 2, 3, -2 y -3 necesitan lograr para no ser descartadas por el algoritmo. Ambos parámetros (Precisión y SCP) también se utilizan en GRNCOP. Dado que GRNCOP2 evalúa automáticamente las reglas en múltiples conjuntos de datos de microarrays, la precisión asignada a cada regla que supera al proceso de consenso es el valor mínimo alcanzado en todos los conjuntos de datos, es decir, el enfoque más conservador.

En cuanto a la mejor configuración para estos parámetros, varios autores (Soinov et al., 2003; Bulashevska y Eils, 2005; Li et al., 2006; Ponzoni et al., 2007) consideran que las relaciones confiables entre genes son aquellas con una precisión superior al 0.70. En este sentido, y como regla general, un valor del parámetro Precisión de 0.75 debería ser suficiente para obtener relaciones regulatorias de alta calidad entre los genes en términos de la ecuación 7.7. En el caso del parámetro SCP, las reglas de los casos -2, 2, -3 y 3 son más probables de ser obtenidas por casualidad. De este modo, la única manera de garantizar reglas confiables para estos casos es estableciendo el valor del parámetro SCP cerca del valor máximo (es decir, 1). Si el parámetro SCP se establece en 1, entonces ninguna regla de estos casos es devuelta por el algoritmo.

Como se indicó anteriormente, GRNCOP2 calcula i utilizando el mismo enfoque

constructivo empleado en GRNCOP (Ponzoni et al., 2007), que explora todas las posibles combinaciones de valores de los componentes i(r). En resumen, GRNCOP2 calcula la función

de desempeño definida en la ecuación 7.7 para cada caso posible de interacción (codificado por los valores que oscilan entre -3 y 3) y asigna el tipo de regla c que lo maximiza a i(r). Después

de repetir esto para cada i(r), con r = 1..n, el i resultante es el clasificador óptimo de perfiles

del gen gi. De este modo, para un conjunto de datos de expresión de genes de n genes y m

muestras, la complejidad computacional del proceso de inferencia de clasificadores es del

O(m.n2) en el peor de los casos. Si se considera todo el algoritmo de inferencia, el tiempo requerido para inferir las reglas diferidas en el tiempo en K conjuntos de datos para W retardos de tiempo es del O(K.W.m.n2). Aunque a primera vista el orden de ejecución del algoritmo parece ser considerablemente alto en términos de complejidad computacional, se puede optimizar de manera eficiente a fin de realizar estudios a nivel de genoma completo, como se demostrará en las siguientes secciones.