Reacciones catalizadas por cobre impregnado sobre magnetita
Esquema 5. Proceso domino Sonogashira-ciclación doble.
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Para descartar que la reacción tuviese lugar debido al lixiviado de cobre, se realizaron una serie de pruebas. En primer lugar, se llevó a cabo la reacción entre los compuestos 23 y 24a en las condiciones óptimas, y tras un día se retiró el catalizador con la ayuda de un imán. A la disolución anterior sin catalizador, se adicionaron entonces los compuestos 23 y 24f, además de hidróxido de potasio y se calentó durante otro día a 130 ºC. El análisis del crudo de reacción por NMR reveló la formación del compuesto 25a en un 95 % (proceso catalizado inicial) además del compuesto 25f en tan solo un 15 %. Por otro lado, se llevó a cabo la reacción con óxido de cobre(II) como catalizador (1.3 mol%) obteniéndose el producto 25f con un 85 % de rendimiento. Por tanto se puede excluir que el cobre lixiviado sea el responsable de la reacción, aunque no se puede descartar la existencia de un proceso dinámico de lixiviado y posterior retorno al soporte, después de llevar a cabo la reacción en fase homogénea.
Ante el éxito en la preparación de indoles usando como catalizadores complejos de paladio-cobre homogéneos se decidió utilizar el catalizador bimetálico de paladio-cobre impregnado sobre magnetita en la reacción entre 2- iodoanilina (28a) y fenilacetileno (24a) a 130 ºC y con tolueno como disolvente (Tabla 18, entrada 1). Sorprendentemente, únicamente se obtuvo el producto de acoplamiento de tipo Sonogashira 29a.
Hay que destacar que se estableció que en el proceso domino tienen lugar dos ciclos catalíticos, cada uno de los cuales es catalizado por uno de los metales de transición involucrados. Como se ha mostrado anteriormente, durante el estudio superficial del catalizador se determinó que las partículas de paladio(0) y paladio(II) se encuentran en la capa externa del catalizador y que la capa interna de cobre también era accesible a los reactivos. Este hecho dificulta la comprensión de la finalización del proceso tipo dominó tras el primer paso.
A continuación se optimizaron los distintos parámetros para el acoplamiento de Sonogashira (Tabla 18). Un aumento en la cantidad de base se reflejó en un incremento en el rendimiento del acoplamiento (compárense entradas 1 y 5 en la Tabla 18). El uso de otras bases como hidróxido de potasio o carbonato de sodio, no mejoraron los resultados (Tabla 18, entradas 6 y 7). El disolvente demostró tener un fuerte impacto en los resultados (Tabla 18, entradas 8-12), así como la temperatura (Tabla 18, entradas 13 y 14), obteniéndose los mejores resultados en tolueno a 130 ºC. Por último, se probó también el efecto de la dilución y la cantidad de catalizador (Tabla 18, entradas 15-17).
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Tabla 18. Optimización de condiciones para la reacción de Sonogashira.a
Entrada Base (mol%) T (ºC) Disolvente t (d) Rendimiento (%)b
1 NaOH (150) 130 PhMe 3 42 2c NaOH (150) 130 PhMe 3 5 3 NaOH (300) 130 PhMe 3 45 4 NaOH (1000) 130 PhMe 3 68 5 NaOH (2000) 130 PhMe 3 63 6 KOH (1000) 130 PhMe 3 46 7 K2CO3 (1000) 130 PhMe 3 17 8 NaOH (1000) 130 - 3 0 9 NaOH (1000) 130 Dioxano 5 43 10 NaOH (1000) 130 MeCN 5 2 11 NaOH (1000) 130 DMF 3 40 12 NaOH (1000) 130 Et2NH 3 42 13 NaOH (1000) 150 PhMe 3 65 14 NaOH (1000) 80 PhMe 3 5 15d NaOH (1000) 130 PhMe 3 39 16e NaOH (1000) 130 PhMe 3 52 17f NaOH (1000) 130 PhMe 3 17 a
28a (1 mmol), 24a (1.5 mmol), en 3 mL de disolvente, bajo atmósfera de argón.
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
c
Reacción añadiendo nBu4NCl (10 mol%). d
Reacción usando 6 mL de tolueno.
e
Reacción usando doble cantidad de catalizador (Pd/Cu : 3/1.6 mol%).
f
Reacción usando una quinta parte de catalizador (Pd/Cu : 0.3/0.1 mol%).
Usando las condiciones óptimas para el acoplamiento tipo Sonogashira se probaron los distintos catalizadores metálicos (Tabla 19). La reacción usando magnetita falló (Tabla 19, entrada 1), así como cuando se emplearon otros metales. Solamente el catalizador de paladio mostró actividad para este proceso, pero con un rendimiento más bajo que para el caso del catalizador bimetálico (compárense las entradas 6 y 7 en la Tabla 19). Se comprobó también que en ausencia del catalizador no se obtenía el producto de acoplamiento (Tabla 19, entrada 8).
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Tabla 19. Optimización del catalizador para el acoplamiento de Sonogashira.a
Entrada Catalizador (mol%) Rendimiento (%)b
1 Fe3O4 (65) 2 2 CoO-Fe3O4 (1.4) 0 3 NiO-Fe3O4 (1) 49 4 CuO-Fe3O4 (1.3) 0 5 Ru2O3-Fe3O4 (1.4) 31 6 PdO-Fe3O4 (1.2) 50 7 PdO/Cu-Fe3O4 (1.5/0.8) 68 8 - 0 a
28 (1 mmol), 24a (1.5 mmol), en 3 mL de tolueno, bajo atmósfera de argón.
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
Una vez encontradas las condiciones óptimas de reacción se planteó el problema del reciclado del catalizador. El catalizador tras ser utilizado se lavó con tolueno y se reutilizó en las mismas condiciones, obteniéndose el producto 29a con un rendimiento moderado (43 %), cayendo en el tercer ciclo hasta un 26 %. Para comprender este hecho se realizaron análisis por ICP-MS de la disolución resultante de la reacción tras el primer ciclo, hallándose que un 0.15 % del paladio y un 24 % del cobre iniciales habían lixiviado. Este proceso de lixiviado puede ser la causa del descenso del rendimiento tras los ciclos de reacción, por lo menos bajo estas condiciones de reacción y podría ser debido a la formación de complejos solubles entre el cobre y las aminas presentes en el medio.
Se repitió la reacción usando como catalizador CuO (0.8 mol%) bajo las mismas condiciones y tras tres días se detectó por espectrometría de masas (GC- MS) el producto 29a, aunque en un bajo rendimiento, demostrándose que la reactividad no se debía al lixiviado de cobre. En las mismas condiciones se utilizó el catalizador comercial PdO·H2O (1.5 mol%), el cual dio como resultado
una mezcla de la anilina 29a (51 %) y el indol 30a (35 %). También se trató el producto aislado 29a con PdO·H2O (1.5 mol%), obteniéndose el indol 30a con
un rendimiento del 59 %. Este rendimiento podía aumentar a 74 % utilizando una mezcla de PdO·H2O (1.5 mol%) y CuO (0.8 mol%). Sin embargo, este proceso
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Bajo las condiciones de este protocolo, se utilizaron otros alquinos 24 y otros derivados de iodoanilina 28 (Tabla 20), obteniéndose las correspondientes 2-alquinilanilinas (29) independientemente del alquino utilizado en el proceso, tanto con sustituyentes electrón atrayentes (Tabla 20, entrada 2), como electrón donadores (Tabla 20, entrada 3 y 4), incluso con alquinos alifáticos (Tabla 20, entrada 5). Además, la reacción se mostró selectiva, ya que cuando se utilizó 4- cloro-2-iodoanilina (28e), se obtuvo exclusivamente el producto de reacción en la posición 2.
Tabla 20. Preparación de 2-alquinilanilinas.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 H Ph 29a 68 2 H 4-(CF3)C6H4 29b 53 3c H 4-(MeO)C6H4 29c 75 4 H 4-(Me2N)C6H4 29d 66 5 H Me(CH2)5 29e 78 6c Cl Ph 29f 76 a
28 (1 mmol), 24 (1.5 mmol) en 3 mL de tolueno, bajo atmósfera de argón.
b
Rendimientos de los productos aislados con columna cromatográfica.
c
Reacción durante 24 horas.
Se abordó entonces la ciclación de las 2-alquinilanilinas preparadas anteriormente para intentar obtener los indoles 30. Inicialmente se intentó la ciclación aplicando microondas, sin éxito.125a Sólo cuando se utilizó cantidades equimoleculares de ZnBr2 se obtuvieron los correspondientes indoles con
rendimientos cuantitativos (Tabla 21).
Por último se intentó llevar a cabo la integración de los dos procesos para obtener los indoles en un único paso. La reacción estándar entre 28a y 24a en presencia de cantidades estequiométricas de bromuro de zinc dio una mezcla de los productos 29a (51 %) y 30a (5 %). Con un protocolo similar, pero añadiendo bromuro de zinc tras completarse el acoplamiento de Sonogashira se obtuvo de nuevo una mezcla, aunque con rendimientos distintos de 29a (12 %) y 30a (52
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%). Finalmente, tras completar la primera etapa del proceso, se retiró el catalizador con la ayuda de un imán y se añadió bromuro de zinc. Con este protocolo se obtuvo exclusivamente el indol 30a con un 73 % de rendimiento.
Tabla 21. Preparación de indoles.a
Entrada R1 R2 No. Rendimiento (%)b
1 H Ph 30a 99 2 H 4-(CF3)C6H4 30b 99 3c H 4-(MeO)C6H4 30c 99 4 H 4-(Me2N)C6H4 30d 99 5 H Me(CH2)5 30e 99 6c Cl Ph 30f 99 a
29 (1 mmol) en 3 mL de tolueno, bajo atmósfera de argón.
b