Productos naturales

Desde tiempos inmemoriales el ser humano ha recurrido a la flora y fauna para curar sus enfermedades. Estos conocimientos acumulados en el folklore y la cultura han sido la base de las farmacopeas durante siglos114. Históricamente, los productos naturales han sido la mayor fuente de principios activos115. Es ampliamente aceptado, que antes del advenimiento de las nuevas tecnologías de high-throughtput y la era post genómica, más del 80% de las drogas eran productos naturales o habían sido inspirados por estos. Incluso hoy en día una gran cantidad de fármacos siguen estando basados en productos naturales, sobre todo cuando se trata de nuevas clases de drogas116. Estudios estiman que menos del 40% de las drogas que surgieron entre 1980 y 2010 son puramente sintéticas117.

Más allá del gran éxito del uso de productos naturales, muchas compañías farmacéuticas han disminuido el uso de los mismos en sus proyectos de descubrimiento de fármacos. Esto se ha dado por numerosas razones118–120:

1: Costos: Generar y mantener una colección de productos naturales de alta calidad puede ser sumamente costoso. Esta es una de las principales razones por las cuales dichas librerías son

realizadas por grandes organizaciones o empresas farmacéuticas; quedando fuera del alcance de compañías más pequeñas o start-ups.

2: Tiempo: Luego de que un extracto es identificado como hit, este debe ser fraccionado utilizando como guía el bioensayo, de forma de poder determinar cuál es la fracción con el principio activo. Este proceso puede volverse largo y no siempre es compatible con los tiempos de las campañas de cribado actuales, las cuales en general son de corta duración.

3: Novedad: Una vez que el principio activo es aislado, su novedad es impredecible. Se requiere de sucesivos pasos de caracterización. Luego de la dilucidación puede incluso que el compuesto no sea patentable o ya haya sido patentado por la competencia.

4: Trazabilidad: Los productos naturales suelen ser estructuralmente complejos. Por lo tanto, identificar la parte de su estructura que otorga actividad (farmacóforo) puede ser un gran desafío. Incluso compuestos naturales de baja complejidad suelen ser descartados frente a compuestos sintéticos de igual potencia, principalmente porque estos últimos ya tienen una ruta de síntesis conocida.

5: Escalado: Los principios activos suelen ser componentes minoritarios en los extractos naturales. Su obtención en grandes cantidades, en caso de no poder ser sintetizados químicamente, podrá depender de fermentaciones a gran escala, lo cual puede ser un factor limitante para continuar su desarrollo a una etapa pre clínica.

6: Propiedad intelectual: Actualmente los países defienden su biodiversidad con mayor recelo. Obtener autorización para recolectar muestras puede ser un proceso largo y burocrático. Además, luego de descubierta una potencial droga, la negociación de los derechos de propiedad intelectual y como repartir los porcentajes de las regalías puede ser un asunto de gran complejidad.

En este contexto, la síntesis química combinatoria fue postulada como una de las grandes candidatas a proveer de nuevas entidades químicas. Sin embargo, la misma falló en cumplir con las expectativas. La disminución del uso de productos naturales produjo un descenso del total de nuevas familias químicas que llegan al mercado. Esto se explica principalmente porque la síntesis química no fue capaz de igualar su éxito121,122.

La composición de las librerías químicas suele ser una de sus mayores limitantes. La diversidad que puede ser conseguida por estas no es comparable a la obtenida por la naturaleza. Estas últimas presentan una vasta diversidad química que se encuentra evolutivamente optimizada para interaccionar con macro-moléculas biológicas. Los productos

compuestos biosintetizados tendrían una actividad biológica que otorga beneficios al organismo que los produce123. La complejidad y diversidad molecular que se puede obtener a partir de fuentes naturales es enorme (ejemplos en Fig. 4), lo cual permitiría, en el caso particular de los nematicidas, obtener nuevas clases que no estén afectados por las resistencias actuales. Esto es así porque normalmente al surgir una resistencia, esta surge para todos las drogas de su clase. Otra ventaja a destacar de los compuestos naturales es que suelen presentar mecanismos de acción altamente específicos124.

Figura 4: Ejemplos de fármacos derivados de fuentes naturales utilizados en la terapia contra el cáncer124.

Se podría pensar que esto sólo tendría sentido para compuestos que compartan nicho ecológico con su diana. Parecería ilógico, por ejemplo, que un microorganismo del lecho marino produzca un modulador específico para una proteína humana con la que nunca está en contacto. Sin embargo, la historia del descubrimiento de drogas está llena de estos sorprendentes ejemplos. La razón de este tipo de coincidencia posiblemente se base en la naturaleza finita del espacio biológico. La mayoría de las proteínas o ácidos nucleicos diana

están formados por los mismos bloques de construcción en todas las especies. Entonces, aunque el blanco original de un compuesto natural pueda no ser el mismo que el buscado al realizar un cribado, pueden haber dominios estructurales que se compartan125.

Más allá de las grandes ventajas de los productos naturales, se trata de un área poco explorada. Se estima que solamente el 6% de las plantas vasculares han sido estudiadas con objetivos farmacológicos126. Por otro lado, el potencial existente en los ecosistemas marinos permanece virtualmente inexplorado127. Las esponjas, en particular, han sido de las principales fuentes de productos naturales de origen marino desde los años 70. Las mismas son capaces de producir una gran diversidad de compuestos de los cuales la mayoría no tienen análogos cercanos en plantas, microorganismos u otros organismos marinos128.