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A. MATERIAL 1 Muestra:
2. Prueba de disolución.
Preparación de las curvas de calibración
Para los medios de ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2, Buffer acetato pH 4,5 y Buffer fosfato pH6,8 se preparó el estándar de Fenobarbital a concentraciones de 0.0044mg/mL, 0.0088mg/mL, 0.0176mg/mL.
Las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 240nm.
Los medios de disolución: 900mL de Ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2; 900 mL de Buffer acetato pH 4,5; 900 mL de Buffer fosfato pH 6,8; se prepararon de acuerdo a la USP 3416.
Ensayos de disolución
Se trabajó con 12 tabletas de cada formulación de Fenobarbital 100 mg - multifuente y el innovador LUMINAL® 100 mg del Laboratorio ROCHE - para cada medio de disolución, de acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II: 75 rpm, volumen 900 mL, temperatura 37ºC +/- 0.5ºC.
Se tomaron alícuotas filtradas de 5 mL con reposición de medio fresco en tiempos de 1, 3, 5, 7, 10, 15 minutos para el medio de
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acido clorhídrico pH1,2; y en tiempos de 3, 7, 10, 20, 30, 40 minutos para los Buffer acetato pH 4,5; y Buffer fosfato pH 6,8. Posteriormente se leyó en el espectrofotómetro UV-VIS a 240nm. Las concentraciones fueron determinadas a partir de las curvas estándar previamente elaboradas.
Para las muestras se realizó una dilución con la finalidad de ajustar las lecturas al rango válido según la ley de Lambert y Beer. Para esta dilución se tomó 2 mL de la muestra y utilizando el mismo medio se lo llevó a un volumen de 25mL.
3. Evaluación de Datos:
Los datos experimentales de principio activo liberado en el tiempo para el lote del medicamento multifuente y el lote del medicamento innovador fueron evaluados según el modelo estadístico de ANOVA y los parámetros de modelos independientes (9):
La descripción de los perfiles de disolución in vitro utilizando el método de modelos independientes incluyó:
Tiempo medio de disolución (TMD): Considerado como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo mediante la ecuación, y es el tiempo promedio de residencia del principio activo en la forma farmacéutica, y tiene la ventaja de evaluar perfiles sin ajustes matemáticos: (5)(6)
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Eficiencia de disolución (ED%): Se calculó a partir de los valores obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es expresada en porcentaje y es definida por la siguiente ecuación:
ABC
T0: es el área bajo la curva.
Q100.T: área formada por la máxima cantidad disuelta y el
Último punto muestreado.
Vida media de disolución (t50%): Tiempo necesario para que se
disuelva el 50% del principio activo presente en la forma farmacéutica, este parámetro es calculado a partir de la siguiente
ecuación:
(5)(6)
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IV. RESULTADOS
Figura N°1: Perfiles temporales de disolución de Fenobarbital en tabletas multifuente de 100 mg y el producto innovador LUMINAL® a pH 1,2.
0
20
40
60
80
100
120
%
Ca
nt
id
ad
D
is
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lta
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INNOVADOR MULTIFUENTEBIBLIOTECA
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12
Figura N°2: Perfiles temporales de disolución de Fenobarbital en tabletas multifuente de 100 mg y el producto innovador LUMINAL® en Buffer Acetato pH 4,5. 0 20 40 60 80 100 120 3 7 10 15 20 30 40 % Ca n ti d ad D is u e lt a Tiempo (min ) INNOVADOR MULTIFUENTE Promedio Cantidad Disuelta Tiempo 3 7 10 15 20 30 40 INNOVADOR 40,2154 77,9949 86,5881 106,7086 108,6045 110,0064 110,8294 MULTIFUENTE 40,0060 72,8449 87,2398 96,3839 103,4381 108,0505 110,4018
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Figura N°3: Perfiles temporales de disolución de Fenobarbital en tabletas multifuente de 100 mg y el producto innovador LUMINAL® en Buffer Fosfato pH 6,8.
0
20
40
60
80
100
120
3
7
10
15
20
30
40
%
Ca
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INNOVADOR MULTIFUENTEBIBLIOTECA
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Tabla N°1: Análisis de Varianza (ANOVA) y Diferencia Mínima Significativa (DMS) de los coeficientes de determinación (R2) de las cinéticas de disolución de Fenobarbital multifuente 100 mg y LUMINAL® a pH 1,2 Modelos de Disolución Orden Cero (A) Orden uno (B) Higuchi (C) Raíz Cubica (D) Weibull (E) Multifuente Promedio R 2 0,9542 0,9453 0,9692 0,9726 0,9221 C.V.% 1,69 3,46 2,55 2,03 4,37 ANOVA F(gl:4-55) 6,289 DMS* ABCDE p<0,05 Innovador Promedio R 2 0,9398 0,8662 0,9414 0,9565 0,8969 C.V.% 1,48 7,85 4,67 3,59 4,56 ANOVA F(gl:4-55) 8,759 DMS ABCDE p<0,05
* Los términos subrayados expresan similitud
Tabla N°2: Análisis de Varianza (ANOVA) y Diferencia Mínima Significativa (DMS) de los coeficientes de determinación (R2) de las cinéticas de disolución de Fenobarbital multifuente 100 mg y LUMINAL® a pH 4,5 Modelos de Disolución Orden Cero (A) Orden uno (B) Higuchi (C) Raíz Cubica (D) Weibull (E) Multifuente Promedio R 2 0,8889 0,9921 0,9879 0,9527 0,9969 C.V.% 1,24 0,57 0,82 0,79 0,18 ANOVA F(gl:4-55) 6,289 DMS* ABCDE p<0,05 Innovador Promedio R 2 0,9297 0,9847 0,9693 0,9632 0,9896 C.V.% 1,85 0,79 1,27 1,19 0,47 ANOVA F(gl:4-55) 8,759 DMS ABCDE p<0,05
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Tabla N°3: Análisis de Varianza (ANOVA) y Diferencia Mínima Significativa (DMS) de los coeficientes de determinación (R2) de las cinéticas de disolución de Fenobarbital multifuente 100 mg y LUMINAL® a pH 6,8 Modelos de Disolución Orden Cero (A) Orden uno (B) Higuchi (C) Raíz Cubica (D) Weibull (D) Multifuente Promedio R 2 0,9185 0,9762 0,9854 0,9682 0,9588 C.V.% 1,70 1,68 0,59 1,08 1,69 ANOVA F(gl:4-55) 6,289 DMS* ABCDE p<0,05 Innovador Promedio R 2 0,9105 0,9862 0,9924 0,9713 0,9774 C.V.% 1,26 0,68 0,43 0,77 0,49 ANOVA F(gl:4-55) 8,759 DMS ABCDE p<0,05
* Los términos subrayados expresan similitud
Tabla N° 4: Constantes de velocidad de disolución de orden cero (Kd0) y de orden uno
(Kd1)) de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg. y LUMINAL® y su
análisis estadístico.
Kd0 (%/min) pH 1,2 Kd1 (min-1) pH 4,5 Kd1 (min-1) pH 6,8
Muestra LUMINAL Fenobarbital LUMINAL Fenobarbital LUMINAL Fenobarbital
PROMEDIO 6,9175 6,6507 0,2158 0,2378 0,1040 -
C.V% 10,2474 6,8008 4,1693 7,7990 3,7519 14,1557
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Tabla Nº5 Porcentajes temporales disueltos de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg (T) y LUMINAL® (R); sus coeficientes de variación porcentual (C.V.%) y el factor de similitud (f2) a pH 1,2
Tiempo % Disolución Innovador % Disolución Multifuente
(minutos) R C.V% T C.V% 1 31,0860 2,1173 34,5014 3,4430 3 57,0602 1,1006 53,3784 3,1234 5 67,1256 0,8117 63,8455 4,5630 7 80,0680 12,3981 84,8465 5,1181 10* 97,8968 0,5970 93,1119 4,7775 15 105,7514 0,6895 104,2871 0,6790 f2= 69,0226
(*) El f2 fue calculado hasta este período
Tabla Nº6: Porcentajes temporales disueltos de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg (T) y LUMINAL® (R); sus coeficientes de variación porcentual (C.V.%) y el factor de similitud (f2) a pH 4,5
Tiempo % Disolución Innovador % Disolución Multifuente
(minutos) R C.V% T C.V% 3 40,2154 1,6705 40,0060 2,8018 7 77,9949 2,5858 72,8450 0,8576 10* 86,5881 1,0816 87,2398 2,6851 15 106,7086 1,3691 96,3839 0,8236 20 108,6049 0,5953 103,4381 0,6761 30 110,0064 0,4108 108,0505 0,9376 40 110,8294 0,2444 110,4018 0,5202 f2 = 75,0032
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Tabla Nº7: Porcentajes temporales disueltos de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg (T) y LUMINAL® (R); sus coeficientes de variación porcentual (C.V.%) y el factor de similitud (f2) a pH 6,8
Tiempo % Disolución Innovador % Disolución Multifuente
(minutos) R C.V% T C.V% 3 27,6092 1,1587 26,6105 4,4499 7 41,5773 2,5301 38,1670 8,6994 10 60,3878 3,4773 53,7127 5,4854 15 73,9181 1,3111 68,1759 5,0572 20 83,8486 1,3666 80,6967 1,6450 30* 95,4928 0,6463 90,5680 2,0256 40 102,4608 0,9152 100,0398 0,7387 f2 = 66,5764
(*) El f2 fue calculado hasta este período
Tabla N° 8: Tiempos medios de disolución (TMD) de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg. y LUMINAL® y su análisis estadístico.
TMD (min) pH 1,2 TMD (min) pH 4,5 TMD (min) pH 6,8
Muestra LUMINAL Fenobarbital LUMINAL Fenobarbital LUMINAL Fenobarbital
PROMEDIO 3,9682 3,9838 8,1266 8,8558 13,4482 12,9072
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Tabla N° 9: Vida media de disolución (t50%) de Fenobarbital en tabletas multifuente
100 mg. y LUMINAL® a pH 1,2 y su análisis estadístico.
T50% (min)
Muestra LUMINAL Fenobarbital PROMEDIO 7,3122 7,5501
C.V% 12,3738 6,8241
t Student - 0,7916
g.l:22; α=0,05 p>0,05
Nota: Valor t Teórico: 1,7171
Tabla N° 10: Vida media de disolución (t50%) de Fenobarbital en tabletas multifuente
100 mg. y LUMINAL® a pH 4,5 y su análisis estadístico.
T50% (min)
Muestra LUMINAL Fenobarbital PROMEDIO 3,4127 2,9304
C.V% 21,3664 7,9836 t Student 2,1820
g.l:22; α=0,05 p<0,05
Nota: Valor t Teórico: 1,7171
Tabla N° 11: Vida media de disolución (t50%) de Fenobarbital en tabletas multifuente
100 mg. y LUMINAL® a pH 6,8 y su análisis estadístico
T50% (min)
Muestra LUMINAL Fenobarbital PROMEDIO 6,6934 6,4498
C.V% 4,2124 13,7347
t Student 0,9080
g.l:22; α=0,05 p>0,05
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Tabla N° 12: Eficiencia de disolución ED% (15 minutos) de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg. y LUMINAL® a pH 1,2. y su análisis estadístico.
ED%
Muestra LUMINAL Fenobarbital PROMEDIO 71,5858 71,2354
C.V% 2,0557 3,0963
t Student 0,4577
g.l:22; α=0,05 p<0,05
*Nota: Valor t Teórico: 1,7171
Tabla N° 13: Eficiencia de disolución ED% (15 minutos) de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg. y LUMINAL® a pH 4,5 y su análisis estadístico.
ED%
Muestra LUMINAL Fenobarbital PROMEDIO 13,2442 12,8958
C.V% 1,6402 1,6003
t Student 4,0271
g.l:22; α=0,05 p<0,05
*Nota: Valor t Teórico: 1,7171
Tabla N° 14: Eficiencia de disolución ED% (15 minutos) de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg. y LUMINAL® a pH 6,8 y su análisis estadístico
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20 V. DISCUSION:
En las figuras N° 1, 2 y 3 se caracterizan los perfiles temporales de disolución de Fenobarbital en tabletas multifuente 100 mg e innovador LUMINAL® en medios pH 1,2; 4,4 y 6,8; donde se evidencia que en los tres medios los perfiles son semejantes. Además se observa que porcentajes de disolución de Fenobarbital mayores del 85% se sucedieron a los 10 minutos a pH 1,2 y pH 4,5; sin embargo para pH 6,8 recién se alcanzaron estos porcentajes a los 30 minutos. Este comportamiento se explica por las características fisicoquímicas del Fenobarbital que es un ácido débil con un valor de pKa elevado (7,3); por lo que éste comportamiento mostrado no se debería a las formulaciones(17)(18).
Según USP 34 la prueba de disolución para tabletas de fenobarbital el medio de disolución es agua, con diluciones sucesivas de solución amortiguadora alcalina de borato, haciendo uso del aparato II a 50 rpm, con una tolerancia no menor del 85% de cantidad declarada en la etiqueta disuelta en 45 minutos(16)(19).
Los modelos cinéticos de disolución permiten acercarse lo más próximamente a los valores que cuantifican la velocidad de disolución, de allí que es muy importante caracterizar al modelo de mejor ajuste para determinar el parámetro que caracterizará cuantitativamente el fenómeno. En las tablas N° 1, 2 y 3 se presentan los coeficientes de determinación (R2) y su tratamiento estadístico Análisis de Varianza (ANOVA) y la Diferencia Mínima Significativa (DMS), resultados que permiten elegir a la cinética de orden cero para la disolución de los productos en medio pH 1,2 (R2 0,9542 – multifuente y 0,9398 – LUMINAL). Para pH 4,5 y 6,8 se destaca un mejor ajuste para la cinética de orden uno (R2 0,9921 – multifuente ; 0,9847 – LUMINAL y R2 0,9762 – multifuente y 0,9862 – LUMINAL, respectivamente). Se debe recordar que una cinética de orden cero caracteriza una velocidad de disolución independiente de la cantidad de Fenobarbital presente en la tableta, sin embargo en la de orden uno esta velocidad es dependiente de la cantidad remanente del ingrediente farmacéutico activo (IFA) en la forma farmacéutica, es decir se presenta el fenómeno de difusión explicado por la ley de Fick(10)13)(19).
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En la tabla Nº 4 se presentan las Constantes de velocidad de disolución de orden cero (Kd0) y de orden uno (Kd1), de Fenobarbital en tabletas multifuente 100
mg. y LUMINAL® y su análisis estadístico, correspondiente a los pH 1,2; pH 4,5 y 6,8 (6,9175 %/min LUMINAL® - 6,6507 %/min multifuente; 0,2158 min-1 LUMINAL®- 0,2378 min-1 multifuente; 0,1040 min-1 LUMINAL®- 0,1094 min-1 multifuente) ; respectivamente, donde se evidencia que la diferencia entre sus valores a pH 1,2 y 6,8 no son significativos (P > 0,05); pero si lo es a pH 4,5 (P < 0,05) estas diferencias serían no considerables desde el punto de vista de una equivalencia terapéutica. Este comportamiento sustenta la semejanza observada en los perfiles de las figuras anteriores. Las predicciones de los tiempos que dura la disolución en cada medio en base a las constantes coincide con los valores promedio del perfil, alrededor de 10 min para los pH 1,2 y 4,5; y 40 min para el pH 6,8(1)(9)(10).
El Organismo Mundial de la Salud (OMS) recomienda que para estudios de bioequivalencia in vitro (biexención) de medicamentos como lo es Fenobarbital, se debe utilizar el ensayo factor de similitud (f2), cuyos resultados para este
estudio se evidencian en las Tablas Nº 5, 6 y 7 para los tres medios de disolución. Los valores son mayores de 50 (69,0226 pH 1,2; 75,0032 pH 4,5 y 66,5764 pH 6,8), es decir que se puede inferir similitud entre ambas formulaciones y por tanto pueden ser intercambiable. Cuando el valor del f2 es
50, la diferencia promedio de los porcentajes disueltos en los tiempos de muestreo es 10%; un valor de 100 la diferencia será 0%(23)(24)(25).
Un parámetro muy utilizado en la investigación de procesos de disolución es el Tiempo Medio de Disolución (TMD), que representa el tiempo promedio de residencia del principio activo en las tabletas, valores para el presente estudio
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En las tablas N° 9, 10 y 11 se muestran los valores de los tiempo medios de disolución (t50%) a los pH 1,2; pH 4,5 y 6,8 respectivamente (7,3122 min
LUMINAL® - 7,5501min multifuente; 3,4127 min LUMINAL®- 2,9304 min multifuente; 6,6934 min LUMINAL®- 6,4498 min multifuente), las diferencias a pH 1,2 y 6,8 no son estadísticamente significativas (P>0,05), sin embargo las diferencias a pH 4,5 son significativas (P< 0,05) aunque como en los otros parámetros estas diferencias son muy pequeñas(1).
Los valores de la Eficiencia de disolución hasta los 15 minutos (ED %) se evidencian en las tablas N° 12, 13 y 14 a los pH 1,2; 4,5 y 6,8 (71,5858 min LUMINAL® - 71,2354 min multifuente; 13,2442 min LUMINAL®- 12,8958 min multifuente; 8,7533 min LUMINAL®- 8,7292 min multifuente), con el mismo comportamiento que el t50%, las diferencias a pH 1,2 y 6,8 no son
estadísticamente significativas (P>0,05); sin embargo las diferencias a pH 4,5 son significativas (P< 0,05) como en los otros parámetros estas diferencias no son considerables(1).
Muchos son los factores que están involucrados en la disolución y por tanto en la biodisponibilidad de los medicamentos formulados como tabletas, asi, los factores fisicoquímicos como: a) el polimorfismo, los polimorfos de mayor energía libre (más inestables) son los más solubles y los que tienen mayor velocidad de disolución; b) la humectación, si existe una buena humectación, la velocidad de disolución aumenta y c) el tamaño de la partícula, la velocidad de disolución es directamente proporcional al área superficial, una disminución del tamaño de partículas, que se traduce en un aumento del área, proporcionará velocidades de disolución mayores, situación que para este caso las diferencias son despreciables(10)(22)(28).
La OMS establece que la especialidad genérica (multifuente) debe tener la misma composición cualitativa y cuantitativa de principio activo que el preparado de referencia. Por otro lado, tanto principio activo como excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al haberse empleado para otras especialidades(19)(24).
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Actualmente para presentar el registro de la especialidad genérica es necesario precisar documentos que se indiquen desde las características de la materia prima que conforma el producto (características físico químicas y biofarmacéuticas, esterilidad, límites de impurezas, etc.), el método de formulación (formula maestra) utilizado, y los controles de calidad que se han realizado. Así mismo se deben realizar estudios de estabilidad del preparado, tanto a largo plazo y tiempo real (25ºC, 60% de humedad relativa) para conocer el plazo validez en el que se garantiza que se mantienen las condiciones de seguridad y eficacia del producto, como en condiciones aceleradas (30ºC, 75% de HR) para conocer las condiciones especiales que precisa el preparado(25)(26).
Asimismo, para formar comprimidos de un tamaño adecuado que permita su manipulación, se debe cumplir un límite inferior de volumen y peso del polvo, todo esto descrito según la fórmula maestra para la manufactura del producto, que será estrictamente seguido de acuerdo al registro de manufactura. Además, las tabletas o comprimidos contiene una cantidad de materiales conocidos como excipientes, los cuales tiene que cumplir con una serie de propiedades como: porosidad, densidad de partículas, propiedad de flujo, compactación, y otros (factores de formulación). Es decir, que además del principio activo en un comprimido se incluyen normalmente varios excipientes cuyo papel consiste en garantizar que la operación del tableteado pueda efectuarse satisfactoriamente y garantizar que se preparan comprimidos de una calidad especificada. Dependiendo de la función principal buscada, los excipientes que se van a usar en los comprimidos se subdividen en varios grupos aunque un excipiente puede afectar a las propiedades del polvo o del comprimido de varias formas, y muchas de las sustancias usadas en la formulación de un comprimido se pueden describir como multifuncionales(21)(25).
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Más aun, el medicamento en estudio contiene un solo principio activo por lo que se usa componentes inertes para aumentar el volumen, con el propósito de que la tableta tenga un tamaño práctico para la compresión. Los diluyentes cumplen aquí un rol importante; por consiguiente, es importante que éste presente adecuadas características de compresión, que a su vez dependen de factores como cristalinidad, agua de cristalización y estructura macro y microscópica. Estos proveen de fluidez y compresibilidad, lo cual permite tener deformación plástica en muchos casos como el tamaño de gránulos formados durante la granulación húmeda, tal y como se lleva el proceso de manufactura del fenobarbital(19)(21).
Otro de los componentes de una formulación de tabletas son los agentes desintegrantes, los que son utilizados para acelerar la disgregación del principio activo en el agua y los jugos digestivos, facilitando así su disolución y absorción. Esta función la pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio activo; por ejemplo, cuando éste es poco hidrosoluble. También pueden actuar por su capacidad de hinchamiento o esponjamiento, favoreciendo la penetración de los líquidos en el comprimido y la separación –disgregación- de los gránulos (28); todo esto permite la rápida liberación de la sustancia activa. La sustancia activa, debe liberarse de la matriz del comprimido, tan efectivamente como sea posible, rompiéndose las uniones formadas durante la compresión como las fuerzas de Van der Waals, uniones capilares, puentes de hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficies con recristalización. Dentro del mecanismo de acción de un desintegrante, existen las siguientes hipótesis: intercambio de calor producido durante el proceso de hidratación, hinchamiento, porosidad, deformación y rotura de uniones fisicoquímicas. Cita aquí el sodio almidón glicolato, éste es una sal de una carboximetiléter de almidón, que con la adición de grupos carboximetil incrementa la hidrofobicidad, pero no hace que el material sea completamente soluble. Está caracterizado como un desintegrante muy veloz, el cual no es influenciado por la dureza de la tableta, y aunque la efectividad de muchos desintegrantes se ve afectada por la presencia de excipientes hidrofóbicos, el sodio almidón glicolato no es afectado(19)(21)(22).
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Los deslizantes, como la lactosa, mejoran las características de flujo de una mezcla de polvos, donde es importante optimizar el orden de la adición y el proceso de mezclado de estos materiales con el objeto de maximizar su efecto. Posee buenas propiedades de relleno, por ejemplo, se disuelve rápidamente en agua, tiene un sabor agradable, no es hidroscópica ni reactiva y muestra una buena compatibilidad siempre que se utilice en proporciones adecuadas (65 – 85% de la formulación). La lactosa se presenta en forma cristalina o amorfa, esta última se disuelve más rápidamente(21)(22).
Con la finalidad de disminuir la fricción entre las partículas durante la compresión, se utiliza agentes lubricantes, mejorando así la transmisión de la fuerza de compresión en la masa de polvo o granulado. Así mismo, mejoran la fluidez de los granulados y polvos e impiden su adhesión a la matriz y punzones de las máquinas de comprimir. El estearato de magnesio es el más común y efectivo de los lubricantes utilizados en la formulación de productos farmacéuticos. Es efectivo a niveles 0.25% a 5% esto es mezclado con el resto del producto por un lapso de tiempo pequeño (no más de 5 minutos) debido a los efectos adversos producidos en la compactación y los problemas que puede causar en la disolución. El tiempo que permanece en contacto es anotado en el Registro de Manufactura para el control del proceso (21)(22).
Los factores tecnológicos, por otro lado, también influyen de manera significativa en la disolución de los comprimidos, entre éstos se puede mencionar: a) el método de granulación empleado, según el método utilizado se pueden obtener comprimidos de diversa resistencia mecánica, lo que influye en la velocidad de cesión del principio activo; b) el tamaño del granulado, es
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valor idóneo para que se favorezca la disolución del comprimido d) el procedimiento de fabricación y e) el recubrimiento de los comprimidos (19)( 22)(23).
Por otro lado, la intercambiabilidad de medicamentos y su equivalencia química implica que los medicamentos sean fabricados siguiendo procedimientos acordes con los estándares de calidad internacionalmente exigidos. Para este propósito la Organización Mundial de la Salud viene impulsando en todo el mundo la adopción de una política de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). Estas BPM no son otra cosa que autoexigencias de carácter técnico en cuanto a las instalaciones, registro y control de los procedimientos industriales y la calificación del personal que interviene en el proceso de fabricación de los medicamentos. Pero más que otra cosa implica la adopción de políticas claras y explícitas de aseguramiento y garantía de la calidad de los productos (19)(24)(26).
La bioequivalencia hace referencia a la comparación que se hace de la biodisponibilidad de dos medicamentos. No basta, pues, con garantizar que dos medicamentos contienen la misma molécula activa o que fueron fabricados según los mismos estándares mundiales (farmacopeicos) para asegurar que al ponerse en contacto con el cuerpo comportarán de la misma manera(19).
Según esta investigación los medicamentos de ambas formulaciones cumplen con el parámetro, las Buenas Prácticas de Manufactura, más aún en el multifuente permitiendo que el medicamento adquiera la característica principal de ser intercambiable y de calidad, los procesos de elaboración de lotes industriales del producto son monitorizados por intervalos de tiempos, específicamente en los tiempos críticos como son la granulación, tiempo de contacto de los excipientes y el tableteado hasta la consecución de la dureza