Quá trình hoà tan xảy ra theo nguyên lý nhiệt động học, trong điều kiện khi biến thiên th ế đẳng áp (AG) nhỏ hơn không, theo phương trình nhiệt động học:
AG = AH - TAS
Trong đó, AH là nhiệt toả ra hay thu vào khi quá trình xảy ra (nhiệt hoà tan), AS là entropy - biểu thị mức độ không trậ t tự của hệ, T là nhiệt độ.
Nhiệt hpà tan (AH), có mối quan hệ. với nhiệt solvat hoá (AHsolv) và năng lượng phá vỡ icấu trúc tinh thể của chất rẵn (E), theo phương trìn h sau đây :
AH = E + AHsolv
Trong đó, luôn luôn E > 0 và AHsolv < 0.
Trong hầu hết các trưòng hợp, E > AHsolv, do vậy, AH > 0, quá trìn h hoà tan khi AH > 0 là quá trình thu nhiệt. Trong một số trường hợp, AHsolv > E, do đó AH < 0, quá trình xảy ra khi đó toả nhiệt. Nguyên lý nhiệt động học nêu trên, là cở sở để xét đoán ảnh hưỏng của nhiệt độ đến độ tan, cũng như tốc độ hoà tan. 2.2. Các yếu tố ảnh huởng đến độ tan và tốc độ hoà tan duợc chất
2.2.1. Độ tan của chất khí trong chất lỏng
Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thu ận với áp suâ't khí trên bề mặt dung dịch, biểu thị bằng phương trình sau:
w = kp
Trong đó w là chất khí hoà tan trong 1 đơn vị thể tích chất lỏng, k là hằng sô' tỷ lệ. Độ tan của chất khí trong dung dịch sẽ giảm khi tăng nhiệt độ. Vận dụng C trong ngành dược, nhiều chuyên luận dược điển đã yêu cầu sử dụng nước cất vừa Ị’ mới đun sôi để loại phần lổn lượng khí hoà tan trong nước cất (như C 0 2, 0 2...) nhằm mục đích trán h ảnh hưởng của các khí này đến độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc.
2.2.2. Độ tan của chất rắn trong chất lỏng Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn trong dưng dịch có ý nghĩa quan trọng trong pha chế thuốc, lần lượt được khảo sát như sau :
• Anh hưởng của nhiệt độ :
Như đã nêu ở phần trên, đối với quá trình hoà tan được chất có sự th u nhiệt (AH > 0) theo nguyên tắc Le Chateiier, việc tăng nhiệt độ (cung cấp nhiệt) sẽ thúc đẩy quá trìn h hoà tan, làm tăng độ tan của dược chất. Ngược ỉại khi dược chất hoà tan toả nhiệt (AH < 0), việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan của dược - châ't.
Tuy nhiên, dối với phân tử kết tinh ngậm nước, trong quá trìn h hoà tan, nh iệt độ có thể ảnh hưởng đến độ tan theo chiều hvíúng ngược nhau, do có sự m ất nước kết tinh chuyển sang dạng khan.
Ví dụ: Na2SỌ4.10H2O> có độ tan tăng khi nhiệt dộ đến dưới 32,5°c (đồ thị hình 2.7), trên nhiệt độ này độ tan sẽ giảm kh i tăn g nh iệt độ. Nguyên nhân là N a2SO<.10H2C) hoà tan thu nhiệt (endothermic), còn Na2S 0 4 hoà ta n toả nhiệt (exothermic).
• Ảnh hưởng của bản chất và đặc điềm cấu trúc phãn tử của chất tan và dung môi: Bản chất và đặc điểm cấu trúc phân tử của ch ất ta n và dung môi là những yếu tô' hoá học nội tại ảnh hưỏng đến độ tan. Yếu tô' này đã được p hân tích trong phần đặc tính phân cực của dung môi và chất tan. Cấu trúc p h ân tử, cũng như các nhóm chức có trong phân tử chất ta n và dung môi quyết định đặc tính phân cực. Ví dụ điển h ình như phenol kh i có thêm nhóm OH tăn g độ ta n trong nước gấp 100 lần so với benzen. Các nhóm chức th â n nước OH, NH2j SH,... có trong phân tử châ't tan, sẽ làm tăng độ tan của các ch ất này trong nưóc, do tăn g độ phân cực.
Việc chuyển một số dược chất ở dạng acid yếu sang dạng muối, sẽ làm tăng độ tan, do các muối này có độ phân ly lón hơn. Trong một số trường hợp cần làm giảm độ ta n bằng cách chuyển dược ch ất sang dạng ester hoá, nhằm hạn chế sự phân huỷ và vị đắng như cloram phenicol chuyển sang dạng cloramphenicol palm itat, erythromycin chuyển sang dạng erythromycin propionat.
• Anh hường củá đặc tính kết tinh, hiện tương đa hình và sự solvat hoá đến độ tan: Một dược chất có thể kết tin h dưới nhiều dạng tin h th ể khác nhau, tuỳ theo điều kiện kết tinh. Các dạng k ết tin h khác nhau, sẽ có cấu trúc tin h th ể bền vững ỏ mức độ khác nhau, từ đó có độ ta n khác nhau. Ví dụ, am picilin k h an có độ tan lớn hơn ampicilin trihydrat.
\
Dạng kết tinh có cấu trúc tin h th ể bền vững nên thường khó ta n hơn dạng vô định hình. Novobiocin có dạng vồ định hình dễ ta n hơn dạng kết tin h 10 lần. • A n h hường của kích thước tiểu p h â n dược chất đến độ tan:
Độ tan của dược chất tăn g lên khi kích thước tiểu phân giảm, do năng lượng tự do trên bề m ặt tiếp xúc tăng lên, biểu th ị trong phương trìn h sau đây:
s 2EM
log——— = —---— So 2,303 RTpr
Trong đó, s là độ tan của tiểu p hân được nghiền mịn, có đường kính r, S0 là độ tan của dược chất có kích thước tiể u phân ban đầu, E là năng lượng tự do trên bề m ặt tiếp xúc, M là khối lượng p hân tử, p là tỷ trọng chất rắn , R là h ằng số khí, T là n h iệt độ nhiệt động học. Như vậy, việc nghiền mịn dược ch ất rắ n sẽ làm tăn g độ ta n ở một mức độ nào đó.
• Ảnh hưởng của p H dung dịch đến độ tan:
Đôi với các chất điện ly yếu, ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ ta n được xem xét trong 3 trường hợp khác b i ệ t : Chất tan là các acid yếu, base yếu và lưỡng tính (mang cả 2 tír\h acid yếu và base yếu):
- Với acid yếu: Như các barbituric, phenylbutazon, nitrofuratoin..., mối quan hệ giữa độ tan s với pH và pKa biểu thị bằng phương trình:
l o g ^ - ^ = pH -pK a
(S0 là độ tan của dược chắt ở dạng không phân ly).
- Với các base yếu: Như các alcaloid, clopromazin..., có phương trìn h tương tự, với biểu thức phân số đảo ngược khi thay pKb bằng pKa.
l o g - ^ - = p H -p K a
Như vậy, khi pH của dung dịch tàng (kiểm hoá dung môi) sẽ làm tăn g độ ta n của acid yếu và giảm độ ta n của các base yếu, trường hợp ngược lại, khi giảm pH đung dịch (acid hoá dung môỉ).
- Vối một số’ chất lưdng tính: Như các acid amin, các sulphonam id, oxytetracyclin..., các châ't này có ít n h ấ t 2 hằng số’ điện ly.
K.! K, 2
HAPT HA* A-
H +
(Cation) (Phân tử tru n g hoà ở (Amion) điểm đẳng điện)
Ở pH nhỏ hơn điểm đẳng điện, có phương trìn h biểu th ị mối quan hệ giữa độ tan pKa và pH.
l o g - ~ - = p H -pK a,
ở pH lớn hơn điểm đẳng điện, phương trình biểu thị mối quan hệ giữa độ tan pKa và pH sẽ là :
l o g ^ s - . p H - p K a ,
o
Như vậy, tăng pH ở dưới điểm đẳng điện sẽ làm giảm độ ta n của chất tan lưỡng tính và ở trên điểm đẳng điện sẽ làm tăn g độ tan.
Hỉnh 2.8. ĐỔ thị biểu diễn logarit độ tan của một số chất theo sự thay đổi pH
• Ả n h hưởng của các ion cùng tên:
Trong dung dịch, các ion cùng tên A+ hoặc B~, với các ion của ch ất ta n tham gia vào cân bằng phân li của chất ta n AB.
AB (rắn ) w AB (d u n g dịch) A+ + B
Khi có m ặt các ion cùng tên, nồng độ các ion ở bên phải của phương trìn h tăng lên, đẩy quá trìn h hoà tan đi theo chiều nghịch, để lập lại cân bằng phần ly, do đó làm giảm độ tan.
• A n h hưởng của các chất điện ly:
Sự có m ặt của chất điện ly làm giảm hoạt độ ion, làm giảm độ p hân li của các chất tan, từ đó làm giảm độ hoà ta n của các chất.
Như vậy, để hoà tan nhanh, cần hoà ta n theo thứ tự, các chất kém tan được hoà tan trưốc. Đối với các chất điện giải cần pha loãng nồng độ khi phối hợp với dung dịch các chất kém tan, để trá n h ản h hưởng của các ion có thể làm kết tủ a các chất này.
Ẩnh hưởng của các chất tạo phức hoặc dẫn chất và các ch ất diện h o ạt đến độ tan được xem xét trong phần các phương pháp hoà ta n đặc biệt.
2.2.3. Tốc độ hoà tan
^ = K .A ( C s - Q ) ’ dt
Trong đó :
K : H ằng số-toe độ hoà tan
A : Là diện tích bể m ặt tiếp xúc của dưực chẩt với dung môi Cs : Là nồng độ bão hoà của được chất
C t : Là nồng độ dược chất tại thòi điểm t.
Nếu thay K = — thì tốc đô hoà tan đươc biểu thi theo phương trìn h h
dt h '
T ro n g đó: D: L à h ệ sô" k h u ế c h tá n củ a dược c h ấ t tro n g d u n g m ôi h: Là b ề dày lóp k h u ế c h tá n .
Các yếu tố ảnh hưởng tối tốc độ hoà tan có thể được xem xét trên cơ sở tác động của chúng đến các đại lượng trong phương trìn h biểu th ị tốc độ hoà tan. • Ả nh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ tan:
Trừ một số’ ít trường hợp, chất có quá trìn h hoà tan toả nhiệt, việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan, từ đó giảm tốc độ hoà tan, phần lớn các ch ất có độ tan và tốc độ tan tăng khi tăng nhiệt độ, do hệ số khuếch tá n của chất tan trong dung môi tăng cao, độ nhớt của dung môi giảm.
Ví du: Cafein ít ta n trong nước ỏ nhiệt độ thường nhưng dễ ta n ở nhiệt độ cao. Đối với các dung môi có độ nhót cao (glycerin, propylen glycol, ...), để hoà ta n nhanh, cần đun nóng như khi hoà tan n a tri borat trong glycerin, cloramphenicol 5% trong propylen glycol, n atri benzoat trong siro đơn...
Bảng 2.3. Hệ số khuếch tán của một số dược chất Dược chất Hệ s ố khuếch tán ở20°c ở 70°c Kali clorid 1,71 4,98 Natri cíorid 1,34 3,88 Kali sulfat 1,05 3,04 Natrỉ sulfat 0,89 2,58 Magnesi sulfat 0,46 1,32 Acid citric 0,57 1,65 Acid tartric 0,62 1,81 Saccharose 0,37 1,07 Albumin 0,0088 0,0255
• Nghiền nhỏ các dược chất:
Làm tăng nhanh tốc độ hoà tan do làm tăng diện tícki bề m ặt tiếp xúc của chất tan với dung môi.
• Khuấy trộn trong quá trình hoà tan: Làm tăng tốc độ hoà tan, do cấu trúc các lớp khuếch tán bị phá vỡ, đưa lớp dung môi mối vào gần bề m ặt chất tan, nơi có lớp dung dịch bão hoà, do đó làm tăng sự chênh lệch nồng độ, bề dày lớp khuếch tán trở lên vô cùng nhỏ. Kết quả tác động vào hai đại lượng này làm tăng nhanh tốc độ hoà tan.
Cần lưu ý khi hoà tan các tiểu phân
chât keo: Cân đê yên cho các chât keo Hình 2.9. Sơ đổ quá trình hoà tan từ trên h ú t nước trương nỏ hoàn toàn, trá n h xuống (per descensum)
khuấy trộn, làm keo dính các tiểu phân,
làm giảm diện tích tiếp xúc của chất tan với dung môi. Trong trưòng hợp này cần áp dụng phương pháp hoà tan từ trên xuống (per descensum) hay còn gọi là phương pháp hoà tan quay vòng.
Dược chất được rắc lên m ặt thoáng của dung môi hoặc cho vào một túi vải treo ngập trong bề m ặt dung môi. Do tiếp xúc vởi lốp dung môi ỏ bề mặt, dược chất sẽ tan và tạo thành một láp dung dịch bão hoà. Lớp dung dịch này có tỷ trọng lốn nên chuyển động xuống đáy bình, để đẩy lớp dung môi mới có tỷ trọng nhỏ lên bề mặt, tiếp tục hoà tan một lượng chất tan mới (hình 2.9).
Phưđng pháp này thường được sử dụng để hoà tan các chất bạc keo hoặc để điều chế sừo đưòng đơn.