II. MATERIAL Y METODOS
2.2.4. Reacción de adición de Michael entre 1,4 benzoquinona (16) y dimetilhidrazona del 2-
furanocarboxaldehído (17) (BENITES, 2000).
30 g de 1,4benzoquinona (16) fueron disueltos en 50 mL de benceno anhidro, con ayuda de un baño de vapor y de agitación constante por 20 minutos. Sobre esta solución, fueron añadidos 0,5 g de dimetilhidrazona del 2-furanocarboxaldehído con 1,5 mL de ácido clorhídrico concentrado agitando hasta mezclar completamente la solución ácida. La mezcla reposó a temperatura ambiente por 2 horas para permitir la reacción y la cristalización del derivado de hidrazona.
Transcurrido el tiempo, fueron añadidos 10 mL de agua en cinco porciones y con agitación constante. El residuo fue filtrado, lavado (al vacío) con 20 mL de etanol (solución al 50 %) y recristalizado en una mezcla de acetato de etilo y etanol.
2-[2-(5-(Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4-benzoquinona (18)
El producto (18 ) finalmente fue ensayado in vitro, intracelularmente en macrófagos amastigotes de Leishmania amazonensis utilizando la concentración mínima inhibitoria de los parásitos al nifurtimox droga de elección (BENITES, 2000).
III. RESULTADOS
La Tabla 1 presenta los resultados de caracterización de las propiedades físicas punto de fusión, estado físico y color del producto intermedio 1,4- benzoquinona (16)
La Tabla 2 muestra los resultados de longitudes de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 1,4- benzoquinona (16).
La Figura 1 reporta la máxima longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 1,4- benzoquinona (16).
La Tabla 3 indica la caracterización de las las propiedades físicas temperatura de ebullición, estado físico y color del producto intermedio 2- furilcarboxaldehído (15) .
La tabla 4 muestra las longitudes de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 2- furilcarboxaldehído (15) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
La figura 2 presenta la máxima longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 2-furilcarboxaldehído
(15) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N- dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
La tabla 5 muestra la caracterización de las las propiedades físicas punto de fusión, estado físico y color del producto intermedio dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17).
La tabla 6 reporta las longitudes de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17).
La figura 3 muestra la máxima longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio intermedio dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17).
La tabla 7 evidencia la caracterización de las las propiedades físicas punto de fusión, estado físico y color del producto final 2-[2-(5- (Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4- benzoquinona (18).
La tabla 8 muestra la concentración mínima inhibitoria (IC90) de los productos intermedios, del producto final de furilquinonas sintetizadas y nifurtimox como droga de referencia.
Tabla 1. Caracterización de las propiedades físicas punto de fusión, estado físico y color del producto intermedio 1,4- benzoquinona (16) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
Propiedades físicas Producto intermedio 1,4- benzoquinona
Temperatura de fusión teórico 234 ºC Temperaturade fusión experimental 235ºC Estado físico Sólido Color Amarillo
Datos obtenidos por el autor.
Tabla 2. Longitudes de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 1,4- benzoquinona (16), de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
Longitud de onda (nm) 298 448 500 600 700
Datos obtenidos por el autor.
Figura 1. Máxima longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 1,4- benzoquinona(16), de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N- N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
448 nm Gráfica obtenida por el autor.
Tabla 3. Caracterización de las las propiedades físicas punto de fusión, estado físico y color del producto intermedio 2-furilcarboxaldehído (15) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
2- Furilcarboxaldehído
Temperatura de ebullición teórico 162 ºC Temperatura de ebullición experimental 165 ºC Estado físico Líquido Color Incoloro
Datos obtenidos por el autor.
Tabla 4. Longitudes de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 2-furilcarboxaldehído (15) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
2 -Furilcarboxaldehído 3.28780 3.21730 0.33963 0.26624 0.094711
Datos obtenidos por el autor.
Figura 2. Máxima longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 2-furilcarboxaldehído (15) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
370 nm
Gráfica obtenido por el autor.
Tabla 5. Caracterización de las las propiedades físicas punto de fusión, estado físico y color del producto intermedio dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
Propiedades físicas
Temperatura de fusión teórico 144 ºC Temperatura de fusión experimental 142 ºC
Estado físico Sólido Color Rojo
Datos obtenidos por el autor.
Tabla 6. Longitudes de onda de la absorción espectrofotométrica UV- Visible del producto intermedio dimetilhidrazona del 2- furilcarboxaldehído (17) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
Dimetil hidrazona del
2-furilcarboxaldehído 2.21780 3.21730 3.33963 0.26624 0.094711
Datos obtenidos por el autor.
Figura 3. Máxima longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio intermedio dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17) de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas.
Gráfica obtenido por el autor.
Tabla 7. Caracterización de las las propiedades físicas punto de fusión, estado físico y color del producto final (18).
Propiedades físicas
2-[2-(5-
(Dimetilhidrazona)furfuril]- 1,4-benzoquinona
Temperatura de fusión teórico 202ºC Temperatura de fusión experimental 205ºC
Estado físico Sólido Color Amarillo
Datos obtenidos por el autor.
Tabla 8. Comparación de las estructuras (15), (16), (17), (18) con la potencial actividad antileishmania del fármaco nifurtimox.
Productos IC90 (mg/mL)
2-Furilcarboxaldehído (15) 125
1,4- Benzoquinona (16) - Dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17) 80 2-[2-(5-(Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4- benzoquinona (18) 55 Nifurtimox 50
IC
90: Concentración inhibitoria de nifurtimox como droga de referencia.
IV. DISCUSIÓN
Cuando se construye o se sintetiza una molécula, lo que se pretende es simular el comportamiento químico del nuevo compuesto obtenido con otros que ya se conocen en cuanto a su reactividad química. Uno de los primeros pasos consiste en ir sintetizando a partir de moléculas más simples sistemas más complejos; pero con grupos funcionales semejantes para así predecir el comportamiento que se pretende demostrar (BRESLOW, 1978).
Al diseñar una ruta de síntesis, se pretende seguir una serie pasos de reacciones químicas conocidas, para obtener el mismo compuesto u otro similar a él; pero que responda a las mismas caracterizaciones en cuanto a propiedades físicas y químicas (WADE, 2003).
En la Tabla 1 se muestra las caracterizaciones de las propiedades físicas del intermedio 1,4 – benzoquinona (16) producto de la oxidación del sustrato hidroxibenceno o fenol en la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas observándose que la temperatura de fusión experimental del producto intermedio 1,4-benzoqinona es de 235 ºC muy cercana a la temperatura de fusión teórico de 234 ºC; este resultado y debido a la obtención de un producto sólido amarillo sería
un indicio de una reacción de oxidación a partir de un sustrato fenólico que posee un punto de ebullición totalmente diferente de 181 ºC y tiene la propiedad física de ser un sólido incoloro. El producto sólido de color amarillo además es característica de compuestos que poseen un sistema alfa insaturado propio de las quinonas (Mc MURRY, 2009; WADE, 2000).
La Tabla 2 y la Figura 1 presentan los resultados de longitudes de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 1,4- benzoquinona (16), de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas observándose que la longitud de onda a 448 nm, corresponde a la absorción en el color amarillo del espectro electromagnético, color característico de las 1,4 quinonas (ENGEL, 2006; WHITEN, 1992).
En la oxidación de sistemas fenólicos, el sustrato de partida, el fenol al oxidarse forma una molécula alfa beta no saturada capaz de absorber los fotones de luz a una longitud de onda característica para cada tipo de molécula; en este caso el sistema corresponde a una quinona alfa beta insaturada. Este comportamiento permite explicar el punto de fusuión, el estado físico y la obrción en su máxima longitud de onda y son reportados por Durst (DURST, 1985).
En la Tabla 3 se presenta las caracterizaciones de las propiedades físicas del intermedio 2-furilcarboxaldehído (15) producto de la hidrólisis del sustrato pentosana en la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-
quinonas. Las propiedades físicas de la temperatura de ebullición del intermedio obtenido fue de 162 ºC, comparado con la temperatura de ebullición teórica de 165 ºC es un indicio de una reacción de hidrólis con posterior ciclación siguiendo un mecanismo de reacción catalizada por ácido. El producto líquido incoloro además es característica de compuestos que poseen un sistema insaturado; este producto además pertenece a una clase de moléculas conocidas como sustancias aromáticas o sistemas Huckel (MAHAN, 1998).
Es importante resaltar que la hidrólisis de pentosanas a partir de los olotes de maíz proporcionan un buen rendimiento en la obtención de este producto intermedio por que la extracción se produce en medio ácido y este mecanismo de reacción favorece la ciclación final en la obtención del 2-furilcarboxaldehído.
En la Tabla 4 y Figura 2 se muestran la longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio 2- furilcarboxaldehído (15) producto de la hidrólisis de pentosanas en la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N- dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas. En la formación de moléculas derivados de oxoles o furanos , el sustrato intermedio formado corresponde a este tipo de compuestos que además llevan en su estructura una función carbonilo específicamente un grupo carboxaldehído que al no sufrir reacciones de oxidación, conservan sus electrones Huckel formando un sistema aromático no saturada capaz de
absorber los fotones de luz a una longitud de onda característica para este tipo de molécula; en este caso la absorción se registra en el espectro visible a 370 nm de longitud de onda, absorción típica para moléculas incoloras (DOMÍNGUEZ, 1984).
En la Tabla 5 se presenta las caracterizaciones de las propiedades físicas del intermedio dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17) producto de la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N- dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas. Las propiedades físicas de la temperatura de ebullición obtenida fue de 142 ºC, comparado con la temperatura de ebullición teórica de 144 ºC es un indicio de una reacción de adición al grupo carbonilo a partir del intermedio (15) y N-N- dimetilhidrazina (DOMÍNGUEZ, 1984).
En la Tabla 6 y Figura 3 se muestran la longitud de onda de la absorción espectrofotométrica UV-Visible del producto intermedio dimetilhidrazona del 2-furilcarboxaldehído (17) producto de la hidrólisis del sustrato pentosana en la síntesis de furilquinonas por adición de Michael entre N-N-dimetilhidrazona del furfural con 1,4-quinonas. Se advierte que la máxima absorción se registra a 498 nm valor que al compararlo con (15) se presume que el reemplazo de oxígeno en el grupo carbonilo por un sistema hidrazona afecta la absorción en el espectro electromagnético y se
La presencia del producto de esta adición nucleofílica puede detectarse fácilmente por el color y puntos de fusión característicos, En general las hidrazonas son amarillas-anaranjadas; pero un supuesto color rojo del producto indica que probablemete el compuesto ha experimentado la condensación aldólica para dar en su lugar un aldehído alfa – beta insaturado. Este producto no deseado se estaría formando al no tener en cuenta la cantidad del ácido de Brönsted utilizado.
En la Tabla 7 se presenta las caracterizaciones de las propiedades físicas del producto final 2-[2-(5-(Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4- benzoquinona (18).
Las propiedades físicas de la temperatura de fusión obtenida fue de 205 ºC, comparado con la temperatura de fusión teórica de 202 ºC es un indicio de una reacción de adición de Michael entre la 1.4-benzoquinona (16) y el intermedio dimetil hidrazona del 2-furilcaboxaldehído (17) (Domínguez, 1984).
Inicialmente se intentó preparar 2-[2-(5-(Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4- benzoquinona (18) por reacción del la quinona (16) con la dimetil hidrazona del 2-furilcaboxaldehído (17) en diferentes solventes no ácidos en reemplazo del ácido clorhídrico concentrado : diclorometano, benceno, acetonitrilo, tetrahidrofurano; todos a reflujo en agitación, en todos estos casos se recuperó el material de partida. La falta de reactividad de los substratos se puede atribuir a la interacción de energía HOMO-LUMO entre
el donador y el aceptor de electrones del sistema (CAREY, 2006; SILBERBERG, 2004).
El acoplamiento oxidativo del producto (18) a partir de 1.4-benzoquinona (16) dimetil hidrazona del 2-furilcaboxaldehído (17) se llevó tratando ambos sustratos en medio acídico, y se separó por cristalización y fue caracterizado por espectroscopia de 1H-RMN .
La reactividad y selectividad de las 1,4-quinonas que sufren la reacción de Michael y puede ser atribuido al al medio ácido, el cual actúa como un reactivo de Bronsted disminuyendo la energía LUMO de estos electrofilos. Este efecto ha sido reportado en la reacción de Diels-Alder de dienófilos con dienos (Pindur; Lutz, Chem. Rev. 1993 , 93). La explicación de la regioselectividad del eurifurano con las quinonas 157, 163 y 166 podrían explicarse por la protonación selectiva de uno de los dos grupos carbonilicos de la quinona que promueven el ataque regioselectivo del nucleofilo.
Con la finalidad de mejorar el rendimiento obtenido por el método propuesto por Hitahara’s53, decidimos probar la reacción en las mismas condiciones sin el medio ácido, no observándose la formación de producto alguno.
En el espectro 1H-RMN muestra dos multipletes correspondientes a protones aromáticos a bajo campo: uno centr: 8.13-8.03 ppm que integra
para 2H ado entre y el otro a 7.78-7.69 ppm que integra también para 3H, estas señales pertenecen a los protones del furano en posición 2, 3. La señal centrada a 7.33 ppm corresponde al anillo furánico, . También se muestra la señal típica del protón de la quinona 0.92 1.24 ppm y señal de los grupos metilos a 1.24 ppm.
La Tabla 8 muestra al 2-furilcarboxaldehído (15), 1,4-benzoquinona (16), dimetilhidrazona el 2-furilcarboxaldehído (17) y 2-[2-(5- (Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4-benzoquinona (18) productos intermedios y producto final que fueron ensayados in vitro, intracelularmente en macrófagos de la zona peritoneal de la rata, en la forma de amastigotes de Leishmania amazonensis y los resultados de la concentración mínima inhibitoria de los parásitos fueron comparados usando el fármaco nifurtimox como referencia. Se puede observar la relación entre la estructura y la potencial actividad antileishmania de los compuestos sintetizados, emergiendo algunas características importantes: como la nula potencial actividad antileishmania in vitro de (16), este resultado puede deberse a que la molécula no posee un resto Huckel rico en electrones como sí es evidente la potencial actividad antileishmania de (15), IC90:125 por poseer un anillo aromático que cumple con la regla de Huckel. El producto intermedio (17) y el producto final 2-[2-(5-(Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4- benzoquinona(18), IC90:80, IC90:55, presentan similar potencial actividad antileishmania con el patrón de referencia nifurtimox.
Estos comportamientos podrían deberse a que en ambos compuestos existen además del sistema Huckel la función química hidrazona característica también de nifurtimox. La comparación de estos valores de concentración mínima inhibitoria al igual que nifurtimox le darían la capacidad de posser potencial actividad antileishmania.
V. PROPUESTA
Teniendo en cuenta que el Perú constituye una zona endémica de Leishmania, siendo un país en vías de desarrollo, con problemas en los servicios de salud y siendo el medicamento un elemento imprescindible para solucionarlos, es importante el aporte de las investigaciones en las universidades, para contar con una tecnología propia de síntesis de fármacos, que conduzca a optimizar la utilización de nuestros recursos y de esta manera contribuir con medicamentos de calidad y al alcance de nuestra población.
Siendo el nifurtimox un medicamento utilizado en el nuevo mundo en la quimioterapia de Leishmania, pero que produce severos cuadros adversos con su uso prolongado como reacciones cutáneas, alteración de la mucosa gástrica, pérdida de peso, es importante diseñar una molécula similar a la droga de elección, reduciendo al máximo estos efectos colaterales.
Los resultados de esta investigación justifican la síntesis de 2-[2- ((Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4-benzoquinona, por su diseño simple y económico al alcance de nuestra población.
VI. CONCLUSIONES
1. Se sintetizaron furilquinonas por adición de Michael entre N-N- Dimetilhidrazona del furfural con 1,4-Quinonas.
2. Se caracterizaron las propiedades físicas de los productos intermedios y del producto final 2-[2-((Dimetilhidrazona)furfuril]-1,4-benzoquinona como un sólido amarillo de Pf 205 ºC.
3. Dimetilhidrazona del 2-[2-(5-dimetilhidrazona)furfuril]-1,4-benzoquinona posee IC90 de 55 mg/mL en relación a la droga de elección nifurtimox IC90 de 50 mg/mL.
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