Receptor σ1

Los receptores σ fueron descritos por primera vez como una subclase de receptor opioide (Martin et al., 1976), por su interacción con SFK-10,047 (N-alilnormetazocina) y benzomorfanos relacionados. Debido a que se pensó que SFK-10,047 era el prototipo de ligando para estos receptores, adquirió la denominación σ, que proviene de la letra “S” del SFK-10,047. Posteriormente se vio que este fármaco tenía otros lugares de unión.

Se conocen dos tipos de receptores: σ1 y σ2. Estos subtipos fueron determinados en función de sus pesos moleculares, distribución en tejidos y selectividad ante diferentes fármacos (Hellewell and Bowen, 1990). El subtipo σ1, ha sido estudiado con especial interés debido a sus posibles aplicaciones neurofarmacológicas, ya que se ha visto que está implicado en procesos de memoria, aprendizaje, depresión, ansiedad, esquizofrenia y analgesia (Cobos et al., 2008).

El receptor σ1 es un polipéptido sencillo de 29-kDa, que fue clonado por primera vez del hígado de cobaya (Hanner et al., 1996). Posteriormente ha sido clonado en diferentes especies entre las que incluimos, ratón, rata y humanos (Guitart et al., 2004) no mostrando homología con otras proteínas mamíferas conocidas. Sin embargo, curiosamente, tiene una homología del 30% con el gen de levadura que codifica la C7-C8 esterol isomerasa (Moebius et al., 1997). Recientemente, se ha visto, que en realidad σ-1 es una proteína chaperona con actividad regulada por unión a ligando. Estructuralmente difiere de los receptores acoplados a proteína G y a canales iónicos. Se han propuesto varias estructuras para este receptor, y en la actualidad se sabe que consiste en una cadena de 223 aa que, en la membrana plasmática, tiene dos segmentos transmembrana, con los extremos amino y carboxilo terminal hacia el citoplasma celular (Aydar et al., 2002). Además de las regiones hidrofóbicas, que constituyen los dominios putativos transmembrana, existen otros dos segmentos hidrofóbicos adicionales que podrían ser dominios de unión de esteroles (Chen et al., 2007).

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Figura 10: Topología del receptor σ1 (Matsumoto et al 2007). Consta de dos hélices que atraviesan la membrana celular, dejando los extremos amino y carboxilo hacia el citoplasma celular y un bucle extracelular.

Distribución de los receptores

Los receptores σ1 se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo. Se pueden encontrar en órganos como corazón (Novakova et al., 1995), pulmones, hígado, riñón (Kawamura et al., 2000) órganos reproductores como ovarios y testículos, glándula adrenérgica (Wolfe et al., 1989), bazo (Brent, 1996), tracto gastrointestinal (Harada et al., 1994), ojo (Ola et al., 2001) y sistema nervioso.

En el sistema nervioso se encuentran tanto en periferia como a nivel central. Se han visto receptores en el ganglio de la raíz dorsal, en láminas superficiales del asta dorsal y en regiones motoras del asta ventral así como en áreas específicas involucradas en memoria, emoción y funciones motoras, en cerebro.

A nivel subcelular se han encontrado receptores σ1 en membrana del retículo endoplasmático, membrana nuclear y membrana mitocondrial.

Diversos estudios han mostrado que los receptores σ1 son capaces de modular diferentes sistemas de neurotransmisión. Se ha notificado potenciación de la neurotransmisión glutamatérgica, colinérgica y serotoninérgica, así como una modulación negativa del sistema gabaérgico y un descenso en la liberación de noradrenalina. También parecen estar implicados en la modulación de canales iónicos como los de K+ y Ca2+, pero hasta ahora se desconoce el mecanismo por el cual ejercen esas modulaciones (Diaz et al., 2009).

Sin embargo, en el retículo endoplasmático, se ha propuesto un modelo a través del cual, los receptores σ1 estarían modulando el flujo de calcio. Según este modelo, los receptores IP3,

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ankyrina y el receptor σ1 estarían formando un complejo. En presencia de un agonista σ1, el receptor σ1 y la ankyrina se disociarían del receptor IP3, permitiendo la unión de IP3 a su receptor y aumentando así el flujo de Ca2+. Mientras que, cuando se produce un bloqueo del receptor σ1 por un antagonista el resultado sería una disociación de la ankyrina, permaneciendo el receptor σ1 unido al de IP3, de tal manera que IP3 no podría interaccionar con su receptor impidiendo la potenciación en el flujo de calcio (Cobos et al., 2008).

Figura 11: Modelo de la modulación de señalización de Ca2+ por receptores σ1 propuesto por Hayashi y Su en 2001. El receptor InsP3, ankyrina y el receptor σ1 estarían formando un complejo. Por acción de un agonista σ1, el complejo σ1-ankyrina se disocia del receptor InsP3, que se transloca, produciendo un aumento del flujo de Ca2+. Por unión de un antagonista, el receptor σ1 se disocia, permaneciendo la ankyrina unida al receptor InsP3, impidiendo la potenciación del flujo de Ca2+ (modificado de Cobos et al., 2008).

Ligandos endógenos y exógenos

Se han buscado ligandos endógenos para el recetor σ1, no obteniendo un gran éxito en su búsqueda. Quizá, la razón, es que σ1 no se corresponde con el modelo clásico de receptor, al ser en realidad una chaperona, y quizá no existan ligandos endógenos para él. Aun así diversos neuroesteroides han mostrado afinidad por el receptor, concretamente progesterona, para la cual se ha visto una afinidad nanomolar por el receptor en el cerebro de cobaya y en bazo, (Su et al., 1988) pero sin embargo, no se ha visto un efecto fisiológico derivado de su unión. Receptor InsP3 Ankyrina Receptor σ1 Producción InsP3 Ca2+ Agonista σ1 + producción de InsP3 Ca2+ Antagonista σ1 + producción de InsP3 Ca2+ Disociación Translocación

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Se pensó que otro ligando endógeno podría ser el neuropéptido Y (Roman et al., 1989) pero no se ha podido confirmar. También se ha visto en estudios de radioligando, que determinados cationes divalentes como Mg2+, Mn2+, Ca2+, Zn2+ y Cd2+ interaccionan con σ1 (Connor and Chavkin, 1992).

Un aspecto interesante del receptor σ1 es el amplio abanico de ligandos exógenos, con estructuras y funciones muy diferentes. Se ha demostrado su unión a neurolépticos como el haloperidol, antidepresivos como la fluvoxamina, antitusivos como el dextrometorfano y drogas de abuso como la cocaína y la metanfetamina.

Se ha postulado que los ligandos del receptores σ1 no tienen un efecto por sí mismos, sino que modulan las vías de señalización activadas tras la estimulación de otros sistemas en condiciones fisiopatológicas. Por lo que estos ligandos σ1 podrían ser una diana terapéutica interesante, ya que sería efectiva en condiciones de patología e inactiva en situaciones fisiológicas.