Receptores del dolor y aferentes primarios

Hace más de 100 años, Sherrington propuso la existencia del nociceptor, es decir, neuronas sensoriales primarias que traducen estímulos nocivos en potenciales de

acción (62)_.

Nociceptores son los receptores sensoriales especializados responsables de la detección de estímulos nocivos (desagradables), transformando los estímulos en señales eléctricas, que son conducidas al sistema nervioso central. Son las terminaciones nerviosas libres de fibras aferentes primarias Aδ y C. Están distribuidos por todo el cuerpo (piel, vísceras, músculos, articulaciones, meninges) y pueden ser estimulados por estímulos mecánicos, térmicos o químicos.

69 Hay dos tipos de nociceptores:

- Mecanorreceptores de alto umbral (HTM), que responden a deformaciones

mecánicas.

- Nociceptores polimodales (PMN), que responden a una variedad de

entradas que dañan los tejidos: iones hidrógeno (protones),

5-hidroxitriptamina (5-HT), citoquinas, bradiquinina, histamina,

prostaglandinas, leucotrienos.

Estos mediadores inflamatorios bañan a los nociceptores, activándolos y

sensibilizándolos (Ilustración 9).

Hay dos tipos principales de fibra: Aδ y C. Una comparación de las propiedades de

estas fibras de dolor se muestra en la Ilustración 10.

Mediadores periféricos de la inflamación.

Los daños en el tejido conducen a la liberación de mediadores inflamatorios por nociceptores activados o por células no neuronales que residen dentro o infiltran en el área lesionada, incluyendo mastocitos, basófilos, plaquetas, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos. Esta "sopa inflamatoria" de las moléculas incluye serotonina, histamina, glutamato, ATP, adenosina, sustancia P, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), bradiquinina, eicosinoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, endocanabinoides, factor de crecimiento nervioso (NGF) Factor de necrosis a (TNF - a), interleuquina - 1 \ beta (IL - 1 \ beta), proteasas extracelulares y protones.. Estos factores actúan directamente sobre el nociceptor uniéndose a uno o más receptores de la superficie celular, incluyendo receptores acoplados a proteína G (GPCR), canales TRP, canales iónicos sensibles a ácidos (ASIC), canales de potasio de dos poros (K2P) y receptor Tirosina quinasas (RTK), como se muestra en el terminal nociceptor periférico. Adaptado de Meyer et al. (2008).

Ilustración 9. Mediadores periféricos de la inflamación

Tomado de Basbaum Al. et al. Celular y Molecular Mechanisms of Pain. Cell 2009; 139

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Características de las fibras aferentes primarias

Tipo de fibra Fibras Aβ Aδ (finamente mielinizada) C (Sin mielina)

Diámetro de la fibra Grande 2-5 μm <2 μm Velocidad de

conducción > 40 m/seg 5-15 m/seg 0,5-2 m/seg

Distribución

Superficie corporal, músculos,

articulaciones

Superficie corporal, músculos, articulaciones

La mayoría de los tejidos

Sensación de dolor Toque ligero, no

lesivo Rápido, punzante, bien localizado

Lento, difuso, sordo, dolorido

Posición de la sinapsis dentro del asta dorsal de la médula espinal

Lámina I y V Lámina I y V

Lamina II (sustancia gelatinosa) Ilustración 10. Características fibras aferentes primarias

Asta dorsal de la médula espinal

Estas fibras nerviosas aferentes primarias tienen cuerpos celulares en los ganglios de la raíz dorsal o ganglio del trigémino y terminan en el asta dorsal de la médula espinal

(Ilustración 12).

El asta dorsal se puede dividir histológicamente en diez capas llamadas láminas de

Rexed (63) _{(Ilustración 11). Las fibras Aδ y C transmiten información a neuronas}

nociceptivas específicas en láminas I y II, además de proyecciones a otras láminas. La lámina II también se conoce como la sustancia gelatinosa y se extiende desde el núcleo del trigémino en la médula, hasta el “filum terminale”, en el extremo caudal de la médula espinal. Las fibras C terminan en la lámina II y las fibras Aδ terminan en las láminas I y V.

Las fibras de Aβ (tacto ligero y vibración) entran en el cordón medial del asta dorsal y pasan sin sinapsis a las columnas dorsales. Dan ramas colaterales al asta dorsal que

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terminan en varias láminas (III-V). También sinapsan directamente con terminales de fibras C no mielinizadas en la lámina II. Las láminas II y V son áreas importantes para la modulación y localización del dolor.

Las interacciones complejas ocurren en el asta dorsal entre las neuronas aferentes, las interneuronas y las vías moduladoras descendentes. Estas interacciones determinan la actividad de las neuronas aferentes secundarias.

Las terminales aferentes primarias liberan una serie de neurotransmisores excitatorios incluyendo glutamato y sustancia P. La glicina y el ácido gamma-aminobutírico (GABA) son neurotransmisores importantes que actúan en interneuronas inhibidoras.

Ilustración 11. Láminas de Rexed

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A nivel de la médula espinal, el paso de la información del dolor desde la periferia hacia las áreas centrales es controlado por un número de mecanismos que modulan las señales de dolor:

- Control inhibitorio por centros superiores.

- Actividad de las fibras Aβ colaterales.

- Modulación segmentaria (espinal) por una variedad de mecanismos, que

incluyen sistemas endógenos de opiáceos y cannabinoides, aminoácidos inhibidores, por ejemplo ácido gamma-aminobutírico (GABA), galanina,

colecistoquinina y óxido nítrico (Ilustración 13).

Ilustración 12. Vías nerviosas

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Sustancias químicas implicadas en la transmisión del dolor

Clase Sustancia química Comentarios

Aminas

Noradrenalina, 5-HT

(Serotonina) Involucradas con la modulación descendente del dolor

Péptidos opioides

endógenos Encefalinas, β-Endorfina

Producidos en el cuerpo celular y transportado a la terminal nerviosa

Extendidos en SNC, pero especialmente en sitios asociados

con dolor

Vinculados a receptores opioides con efecto inhibidor

Péptidos no

opioides

Sustancia P, Galanina,

Colecistoquinina y otros

Especialmente en GRD de fibras C. Asociado con la inflamación Involucrado con antinocicepción. Ocurre en GRD, asta dorsal y tracto espinal. Puede estar involucrado con dolor visceral. Se agotan en lesiones nerviosas

Aminoácidos

excitadores Glutamato

Actúan sobre los receptores NMDA y no NMDA. Participan en el desarrollo, la memoria y la plasticidad neuronal

Aminoácidos

inhibidores GABA, Glicina Regulan el comportamiento asociado con estímulos no nocivos

Otros Cannabinoides, Óxido Nítrico

Los receptores CB1 en SC y en las neuronas aferentes primarias involucradas en la antinocicepción. En neuronas sensoriales y asta dorsal

Participan en la sensibilización periférica y central Relacionado con la actividad de NMDA

SNC, sistema nervioso central; GRD, Ganglio de la raíz dorsal; NA, noradrenalina; NMDA, N-metil-D-aspartato; 5-HT, 5-

hidroxitriptamina; GABA, g-aminobutírico acido

Ilustración 13. Sustancias implicadas en transmisión del dolor

Los dos primeros mecanismos anteriores actúan para "cerrar la puerta de entrada" en la transmisión anterógrada de la actividad de la fibra C.

La “teoría del control de la puerta de entrada” del dolor (Ilustración 14) fue propuesta

por Melzack y Wall en 1965 para describir un proceso de modulación del dolor

inhibitorio a nivel de la médula espinal (64)_.

Al activar las fibras Aβ con estímulos táctiles, no nocivos, se activan las interneuronas inhibidoras en el asta dorsal que conducen a la inhibición de las señales de dolor

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transmitidas a través de las fibras C. La estimulación eléctrica transcutánea del nervio (TENS) se basa en la teoría del control de la puerta.

Teoría del control de la puerta de entrada del dolor

La estimulación de las fibras Aβ activa

las interneuronas

inhibidoras en el asta dorsal

Ilustración 14. Teoría de la puerta de entrada