Rechazo agudo

Se han observado episodios de RA en todos los TTCs ocurriendo tras varios días/semanas del trasplante. Se caracterizan por un fenómeno inflamatorio patológico, reversible con una inmunosupresión temprana, que va a provocar daños endoteliales y vasculares en el aloinjerto137. El principal responsable de este fenómeno es la activación de los linfocitos T CD4+ al reconocer los compuestos péptido-CMH, que sirve como desencadenante para varios mecanismos efectores. Las células T CD4+, por medio de cambios en la expresión de sus moléculas de superficie y la liberación de citoquinas, estimularán a los monocitos para la destrucción del aloinjerto138. La acumulación de macrófagos CD68+ en el aloinjerto se debe a la proliferación de los monocitos tisulares y al reclutamiento de los circulantes. La expresión de CD99 y de moléculas de adhesión como la P-selectina a nivel de las células endoteliales, facilita ese reclutamiento durante los episodios de RA en aloinjertos cardiacos139,140. De igual forma, se ha visto que las citoquinas que estimulan la respuesta inflamatoria están directamente relacionadas con el infiltrado macrofágico CD68+ en trasplante renal141,142. Posteriormente los macrófagos perpetuarán la respuesta inmunitaria al liberar una mayor cantidad de citoquinas proinflamatorias, siendo los responsables del daño tisular mediante la liberación de radicales libres de oxígeno, eicosanoides y proteasas143.

Los CD4+ también van a liberar citoquinas para estimular la proliferación de los linfocitos T CD8+ y las células “natural killer” (NK). El reconocimiento de las moléculas constitutivas del aloinjerto expresadas en forma de CMH-I por parte de los CD8+ provocará la muerte celular mediante dos mecanismos distintos. El primero consiste en la liberación de factores citotóxicos solubles como el complejo granzima / perforina. El segundo, es una regulación al alza de la molécula Fas en la superficie del

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linfocito T, que se unirá al ligando Fas (CD95) presente en la superficie de las células del aloinjerto, activando así la apoptosis celular144.

El RA se puede tratar de manera eficaz. La pérdida del órgano trasplantado por un episodio de RA es un fenómeno muy poco frecuente con la inmunosupresión moderna. Uno de los artículos publicados derivados de esta tesis describe que en trasplante de manos la tasa de episodios de RA es del 89%, teniendo cada receptor una media de 2,42 episodios durante su seguimiento, y ocurriendo el 60% de los mismos durante el primer semestre postoperatorio55. A pesar de la alta tasa de episodios de RA, explicable en parte por la inmunogenicidad de la piel26, todos los episodios fueron correctamente revertidos independientemente del protocolo anti rechazo empleado. La supervivencia de los receptores fue del 97,8%, con sólo un caso de fallecimiento del receptor a los 2 meses postoperatorios. Este paciente, con un trasplante combinado de cara y ambas manos, falleció debido a una infección por Pseudomonas y un sangrado arterial agudo68. Los episodios de RA deben ser tratados de forma inmediata, ya que la activación prolongada de los mecanismos inmunitarios efectores hace difícil el tratamiento a posteriori.

La prevención del rechazo humoral incluye la realización de una anamnesis completa al receptor, teniendo en cuenta posibles episodios de sensibilización previos, así como descartar la presencia de autoanticuerpos y realizar pruebas cruzadas para linfocitos T y B pre trasplante145. En la práctica clínica, el RA humoral en TOS se detecta tras una disfunción importante del órgano trasplantado, siendo el episodio típicamente resistente a los esteroides a altas dosis y las inmunoglobulinas antitimocito146,147. En caso de rechazo humoral resistente a corticoides, el tratamiento consiste en realizar plasmaféresis periódicas para retirar los AED circulantes y pautar un tratamiento inmunosupresor de rescate con Tac y MMF. Kimball describió en trasplante

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renal de donante cadáver que el MMF inhibe la producción de anticuerpos a nivel de los linfocitos B tanto in vitro como in vivo, convirtiéndolo en una valiosa herramienta para el control del rechazo humoral148.

El grado de rechazo se mide con una biopsia cutánea149. Tras la “Novena conferencia sobre la patología de los aloinjertos” que tuvo lugar en junio de 2007 en La Coruña, se estableció una clasificación histopatológica común para valorar la gravedad de los episodios de RA en los TTCs basándose en los datos de la biopsia cutánea150. La clasificación Banff CTA-07 establece cinco grados de rechazo, que van desde el grado 0 con un mínimo infiltrado inflamatorio, al grado IV o rechazo agudo necrotizante, con presencia de necrosis franca de la epidermis y los anejos cutáneos. Vasculitis, dermatitis, miositis e infiltrados perineurales se pueden diagnosticar en los 4mm de espesor de un “punch” cutáneo, tomándolo siempre de la zona viable del aloinjerto con las manifestaciones cutáneas más virulentas151. El infiltrado celular de la biopsia suele ser mixto y no se limita únicamente a los linfocitos. El método de análisis es meramente descriptivo. Las recomendaciones para las preparaciones histopatológicas incluyen la tinción con hematoxilina – eosina (H-E) y con ácido peryódico de Schiff (PAS). Según los hallazgos en los cristales con H-E, o por fines científicos, también se recomienda un análisis inmunohistoquímico (IHQ) de las siguientes moléculas: CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD68, HLA-DR, citomegalovirus (CMV) y C4d152. No todo el infiltrado celular presente en el aloinjerto tiene características negativas o lesivas. Racusen y Hautz han estudiado la naturaleza de los infiltrados, y los linfocitos T reguladores CD4/CD25/Foxp3/CD127+ presentes en la piel del aloinjerto hasta 6 años postrasplante parecen tener un efecto beneficioso153,154. Quedan aún cuestiones pendientes por resolver, cómo el significado que tiene la afectación de las distintas estructuras (anejos

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cutáneos, vasos, tejido muscular…) en cuanto al pronóstico y gravedad del episodio de RA.

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