RESISTENCIA AL TRATAMIENTO

Previo a pensar en una resistencia a los bifosfonatos hay que considerar que podría haber sólo una falta de respuesta con el tratamiento oral, pero responder a la vía de administración endovenosa. Esto podría suceder si hubiera una deficiente absorción del medicamento. Tampoco hay que olvidar que las respuestas difieren si se trata de pacientes previamente tratados, donde el descenso es generalmente menor. Por lo tanto es importante considerar los valores de los marcadores logrados más que el porcentaje de descenso, dado que el recambio en este caso ya había disminuido en

parte con los tratamientos previos. Si la E.P. coexiste con hiperparatiroidismo 1º, las respuestas son generalmente menores y las recaídas más rápidas. Por lo tanto habría que considerar en estos casos la paratiroidectomía.

La resistencia podría definirse de diferentes maneras: 1) El progresivo aumento en el nadir de la actividad de la FAL bajo cualquier tratamiento consecutivo. 2) La nece- sidad de usar dosis cada vez mayores de la misma droga para lograr igual respuesta. 3) El acortamiento del período de remisión después de un nuevo curso con el mismo bifosfonato. 4) Un incremento en el ascenso de la curva de la FAL entre tratamientos consecutivos.

Vamos a comentar a continuación características y resultados del tratamiento con va- rios bifosfonatos, y a posteriori algunas comunicaciones sobre resistencias primarias o adquiridas.

ETIDRONATO

Fue el 1er _{bifosfonato disponible, y junto con la calcitonina por mucho tiempo la única}

terapéutica. Es el menos potente, las tabletas son de 200 ó 400 mg. Aunque la ab- sorción es muy exigua, con una dosis de 5 mg por kg /día, producen una disminución de los marcadores de un 50% y una mejoría de los síntomas en la mayoría de los pacientes.

Todos los bifosfonatos tienen el inconveniente de alterar la mineralización, si se usan en altas dosis. La dosis del etidronato está limitada por el hecho de que las altas dosis útiles para frenar la resorción, podrían producir osteomalacia. Por lo tanto se indica la dosis mencionada durante un período no mayor de 6 meses (aproximadamente en la mayoría de los pacientes 400 mg/día), con un ayuno de 4-6 hs en cualquier momento del día con agua, seguido de un período de descanso de 6 meses. Está contraindi- cado en los casos de grandes áreas líticas en los huesos que soportan el peso. Des- pués de varios años de estos ciclos se pudo comprobar mantenimiento de valores nomales de los marcadores en muchos pacientes. Sin embargo en algunos se pudo comprobar la aparición de resistencia después de varios ciclos. Generalmente es bien tolerado, salvo algún episodio de diarrea, que cede con la suspensión transitoria. Si se intensificara el dolor óseo, está indicada la suspensión de la medicación, y evaluar al paciente por si hubiera una nueva fractura o aumento de las áreas líticas, sobre todo en extremidades inferiores.

TILUDRONATO

Es aproximadamente 10 veces más potente que el etidronato, y las dosis efectivas no están asociadas con trastornos de la mineralización. Se usa desde 1997, siendo las tabletas de 200 mg.

La dosis recomendada es de 400 mg/día durante 3 meses, con un período similar de observación, después del cual la FAL generalmente llega a su nadir. En diferentes ensayos clínicos, se comprobó que se normalizó la FAL en 24-35% de pacientes moderadamente afectados. Es bien tolerado, salvo malestar gastrointestinal alto en una minoría de pacientes. Tendría los beneficios del etidronato sin los inconvenientes del mismo con respecto a la mineralización. Requiere como mínimo 2 hs. de ayuno previo a la administración con agua, y no debiere acostarse durante los siguientes 30 minutos. La experiencia clínica es limitada con respecto a duración de su eficacia. Los pacientes respondedores debieran tener controles de FAL cada 3-4 meses. No está disponible en nuestro país.

OLPADRONATO

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Enfermedad de Paget

Ensayo con excelente resultado efectuado en nuestro país. Actualmente no disponible.

PAMIDRONATO

El pamidronato es 100 veces más potente que el etidronato. Este fue el 1º de los bifosfonatos nitrogenados. Debido a su mayor potencia, la mayoría los pacientes pue- de lograr no sólo una supresión parcial de los marcadores sino la normalización de los mismos. Por otra parte la duración de las remisiones es más prolongada, y en 3er

lugar no tendría tanto efecto sobre la inhibición de la mineralización, a las dosis útiles administradas, por lo que no habría prácticamente riesgo de osteomalacia focal. En un principio se usó pamidronato por vía oral, con buenos resultados sobre los mar- cadores, pero en general, había frecuentemente molestias gastroesfágicas. Desde la década del 90, se usa pamidronato endovenoso con regímenes diferentes según la magnitud de la extensión de las lesiones y la respuesta al tratamiento. No hay un consenso sobre las dosis en cada ciclo, ni sobre el total anual. La experiencia clínica sugiere que en un paciente con una E.P. moderada, puede ser suficiente una infusión única de 60-90 mg, diluida en 300 a 500 ml de dextrosa al 5% o suero fisiológico, durante 2-3 hs.

Si el compromiso es mayor, en una activa enfermedad poliostótica, con FAL más de 3 ó 4 veces por encima de lo normal, se requieren más infusiones, de 60-90 mg, admi- nistradas una vez por semana o cada 15 días. Dos a 4 infusiones de 60 mg o 3 de 90 mg, pueden ser suficientes en estos casos. Si la FAL está 10 -20 veces por encima del rango normal, pueden ser necesarias dosis totales de 300-500 mg, administradas sucesivamente a lo largo de varios meses. Los marcadores urinarios de resorción suelen descender rápidamente, pero la FAL puede demorar 2 a 3 meses para llegar a su nadir. Por lo tanto en los casos moderados a severos, una posibilidad es adminis- trar 3 a 4 infusiones de 60 mg, y reevaluar al paciente a los 3 meses por la posibilidad de necesitar un nuevo ciclo de tratamiento.

Un tratamiento exitoso, puede lograr remisiones de un año o más de supresión de actividad, con marcadores normales o casi normales.

Los efectos colaterales referidos son un cuadro clínico que semeja un síndrome gri- pal, con fiebre moderada, dolores óseos difusos, más importantes después de la 1ª infusión, pero decreciendo en las siguientes, acompañados de leve y transitoria hipocalcemia, hipofosfatemia y linfopenia. Durante la infusión se debe evitar la extra- vasación y la dilución debe ser la recomendada, para evitar la irritación de las venas y del tejido celular subcutáneo. Como ya se ha mencionado, se debe suplementar a los pacientes con calcio 500 mg, 2 a 3 veces por día, y vitamina D3, 800 a 1.000 UI/día, para prevenir la hipocalcemia y el subsecuente aumento de la PTH. Pese a los nuevos y potentes aminobifosfonatos orales, el pamidronato e.v. es recomendable además en pacientes con patología esófagogástrica que presentan intolerancia a las altas dosis por vía oral. Asimismo, por sus efectos inmediatos, sería de elección, en las complicaciones neurológicas por compresión, en las dolorosas lesiones líticas, con o sin fractura inminente, como pretratamiento de la cirugía ortopédica, para disminuir la vascularización y por ende la hemorragia.

Hay un reporte reciente (50) _{de mineralización anormal asintomática. Asimismo se ha}

referido un caso de resistencia secundaria (51) _{ante tratamientos repetidos. También}

se observaron algunas lesiones oculares (iritis), que remitieron al suspender la medi- cación. Para mayor seguridad no debiera administrarse a pacientes con clearence de creatinina menor a 30 ml/m.

ALENDRONATO

Aprobado para su uso en 1995, es un aminobifosfonato 700 veces más potente que el etidronato, y no está asociado a déficit de mineralización a las dosis efectivas te- rapéuticamente. En un estudio sobre 89 pacientes con E. P. de moderada a severa, que recibieron durante 6 meses alendronato, 40 mg/día, o etidronato 400 mg/día, el alendronato logró normalizar la FAL en más del 63% de los pacientes, mientras que el etidronato, sólo en un 17%. En general el alendronato produjo una disminución de la FAL del 79%, mientras que con etidronato fue del 44%.(52) _{Aunque en este estudio}

fueron bien tolerados los dos bifosfonatos, las altas dosis de alendronato pueden pro- ducir trastornos gastrointestinales altos, náusea y más raramente ulceraciones eso- fágicas. Biopsias de pacientes que recibieron alendronato, revelaron áreas de nuevo hueso normal (52)(53)_{, y mejoría radiológica} (53)_{. La dosis recomendada es de 40 mg/día}

durante 6 meses tomada por la mañana en ayunas, con un vaso de agua. No debe

tomar otra medicación concomitante ni alimentos durante la hora subsiguiente. Tam- poco debe acostarse. Como con los otros bifosfonatos, el paciente debe ser adecua- damente suplementado con calcio y vitamina D. Se reportaron remisiones de 12 a 18 meses, después del 1er _{ciclo. No hay muchas comunicaciones sobre evolución bajo}

este tratamiento, pero se han repetido cursos de 6 meses, cuando los marcadores se han elevado, con nuevas remisiones totales o parciales.

RISEDRONATO

Este bifosfonato es más de 1.000 veces más potente que el etidronato. Fue aproba- do para su uso en 1998. Estudios efectuados en pacientes con E.P. moderadamente activa, han revelado que es eficaz en dosis de 30 mg/día durante 2 ó 3 meses. Se lograron descensos de un 80% de la FAL y normalización de los marcadores en 50- 70% de los pacientes. Podría darse durante 2 meses, dosar la FAL al 3er _{mes y si}

fuera aún elevada indicarlo durante 1 ó 2 meses más. Con este criterio se lograron remisiones similares a las logradas con pamidronato o alendronato (54)_{. La forma de}

administración es similar a la del alendronato, con iguales consideraciones respecto de la suplementación con calcio y vitamina D. La mayoría de los efectos colaterales fueron leves trastornos gastrointestinales altos, en el 15% de los pacientes. Asimis- mo se comunicaron unos pocos casos de iritis.

ZOLEDRONATO

El más nuevo y potente de los bifosfonatos es el zoledronato o ácido zoledrónico, aprobado para esta patología en el 2006. Se administra por vía endovenosa, siendo la dosis sugerida de 5 mg, diluidos en 100 ml de suero fisiológico, durante 15 minutos. La dosis surgió de un estudio (55) _{en 357 pacientes con FAL 4 veces por encima del}

límite superior normal, a los que se les administraron 5 mg de zoledronato por única vez y se los comparó con pacientes que recibieron 30 mg/día de risedronato durante 2 meses. Seis meses después, el 89% de los pacientes con zoledronato y el 58% de los que recibían risedronato tenían FAL normal. Los principales efectos colaterales del zoledronato, fueron un síndrome gripal en el 9,6% de los pacientes, con fiebre, mialgias, cefalea y náuseas, cada síntoma en un 7% de los mismos y dolor óseo en el 5%, dentro de los 2-3 días de administrada la infusión. Ocho de los pacientes pre- sentaron hipocalcemia, sólo discretamente sintomática en 2, pero no habían ingerido la suplementación de calcio y vitamina D prescriptas. 113 de los originariamente 182 asignados a zoledronato, fueron seguidos sin otro tratamiento después de los 6 me-

ses. A los 190 días (promedio) todos menos uno, permanecían en remisión, con FAL normal o una disminución del 75% con respecto al exceso calculado desde el prome- dio de la normalidad. Desde luego se necesitan más estudios para conocer mejor la duración de las remisiones (56)_.

En nuestro país Ghiringhelli G. (65) _{comunicó 1 caso tratado con zoledronato con muy}

buena respuesta. Asimismo recientemente Mastaglia S. reportó un caso severo con evolución favorable post-tratamiento. (66)

Se han comunicado asimismo necrosis en mandíbula consecutivamente a extraccio- nes dentarias en pacientes que recibieron altas dosis de potentes bifosfonatos para el tratamiento de las metástasis (57)_{. Sin embargo algunos pacientes con E.P. tam-}

bién las presentaron, pero aparentemente las dosis administradas fueron excesivas (5 años bajo 40 mg/día de alendronato en un caso y en el otro 18 meses de 90 mg de pamidronato por mes).