RESULTADOS DE LA ENTREVISTA A LOS 15 GERENTES DE LAS

The current study has several limitations, some of which will be overcome by future analyses. We did not measure the incretin effect at visit 2 and therefore cannot say whether the incretin effect has improved already at visit 2 (like beta-cell function) or only at visit 3 (like insulin sensitivity). Furthermore, we so far have not measured incretin levels, which would be important to decide which of the involved hormones is primarily affected. Finally, we have not yet compared the results of the dietary intervention directly to the results of the surgical procedure. Measuring of incretin levels and direct comparison will be performed once the whole project is finished.

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7. CONCLUSION

In this study we used euglycemic and hyperglycemic clamps to evaluate the mechanisms of improved glucose metabolism in obese type 2 diabetic patients after caloric restriction and weight loss. The results of the current study show that:

- Caloric restriction and weight loss lead to an improvement in glucose and lipid metabolism.

- Improved glucose metabolism after caloric restriction and weight loss may be mediated by an improvement in the incretin effects, insulin sensitivity, and ß-cell function.

- Improvement in glucose metabolism after bariatric surgery may be at least partly explained by caloric restriction and weight loss, not specific for the type of intervention.

- Properly controlled studies with larger cohorts are necessary to elucidate the beneficial effects of bariatric surgery.

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8. SUMMARY

Objective

The prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus is increasing quickly and is a major challenge to health care systems in the world. Bariatric surgery, which has been used widely for the treatment of morbidly obese patients, results not only in weight loss but also in a dramatic improvement in glucose metabolism. It is however unclear whether caloric restriction, weight loss or other surgery related factors mediate the improved glucose metabolism after bariatric surgery. Caloric restriction and weight loss occurs after bariatric surgery. However, there is evidence that the improvement in glucose metabolism is present immediately after surgery before any significant weight loss occurs. This evidence, therefore, supports the role of other weight loss-independent mechanisms in mediating the antidiabetic effect of bariatric surgery.

To better understand the beneficial effects of bariatric surgery we designed a study in which morbidly obese subjects with type 2 diabetes follow a dietary protocol identical to one that patients receiving bariatric surgery have to follow. Our aim was to evaluate the role of caloric restriction and weight loss on glucose and lipid metabolism and analyse the mechanisms behind the improved glucose metabolism.

Subjects and methods

Morbidly obese subjects with type 2 diabetes followed the same dietary protocol as patients receiving bariatric surgery. The dietary protocol includes two phases. The first phase lasts 10 days and subjects have to stay in hospital to comply fully with the protocol. The second phase lasts about 10 weeks and subjects are seen on an out-patient basis. Glucose and lipid metabolism was assessed before beginning caloric restriction (visit 1), and again after 2 weeks (visit 2, immediately after the first phase of caloric restriction) and 12 weeks (visit 3, immediately after the second phase of caloric restriction). The improvement in glucose metabolism was evaluated by changes in fasting blood glucose, HbA1c, and dose of antidiabetic medications. The improvement in lipid metabolism was evaluated by changes in lipid parameters. Potential mechanisms mediating the improved glucose metabolism, which were evaluated in the current study, include changes of the incretin effect, of insulin sensitivity and of ß-cell function. Incretin effect was estimated by the increment of values (glucose infusion rate, insulin concentration, and C-peptide concentration) between 90 – 120 min (before test meal) and 125 – 360 min (after test meal) during the 6-hour hyperglycemic clamp with a test meal. Changes in insulin sensitivity were evaluated by changes in fasting plasma insulin, fasting plasma C-peptide, HOMA-IR, glucose infusion rate during last 60

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minutes of a 3-hour euglycemic clamp, and the insulin sensitivity index. The changes in acute insulin secretion to hyperglycemia (AIRg) and disposition index were used to evaluate changes in ß-cell function.

Results

Twelve subjects were included in the study (8 women, 4 men; mean age 50.2 ± 2.2 years; mean duration of diabetes 5.2 ± 0.7 years). Most of the subjects had good glycemic control with mean HbA1c of 6.7 ± 0.3 % before beginning of caloric restriction. The average energy intake during the first phase and the second phase of caloric restriction was 678.8 ± 47.8 kcal/day and 1407.3 ± 52.7 kcal/day, respectively. BMI decreased significantly from 46.0 ± 2.1 kg/m2 to 43.8 ± 2.0 kg/m2 and 41.7 ± 2.1 kg/m2 at visit 2 and visit 3, p < .001 for both. There was a significant improvement in glucose metabolism after the first phase and the second phase of caloric restriction. This improved glucose metabolism is evident from a significant decrease in fasting blood glucose at visit 2 (decreased from 133.1 ± 6.4 mg/dl to 114.6 ± 6.7 mg/dl, p < .01), and from the combined decrease in fasting blood glucose, HbA1c, and dose of antidiabetic medications at visit 3 (fasting blood glucose deceased from 133.1 ± 6.4 mg/dl to 110 ± 4.7 mg/dl, p < .001; HbA1c decreased from 6.7 ± 0.3 % to 6.2 ± 0.1 %, p = 0.06; dose of antidiabetic medications decreased in 5/10 subjects). A significant improvement in lipid metabolism was also present at visit 2 and visit 3 (total cholesterol decreased significantly from 182.8 ± 11.9 mg/dl to 166.4 ± 12.1 mg/dl and 163.8 ± 11.3 mg/dl; triglyceride decreased from 127.1 ± 21.5 mg/dl to 95.3 ± 9.5 mg/dl and 105.2 ± 12.6 mg/dl; LDL-cholesterol decreased significantly from 114.2 ± 9.2mg/dl to 113.2 ± 11.4 mg/dl and 103.4 ± 9.0 mg/dl; VLDL-cholesterol decreased from 21.7 ± 4.8 mg/dl to 14.3 ± 2.0 mg/dl and 17.6 ± 2.6 mg/dl; VLDL-triglyceride decreased from 105.5 ± 21.7 mg/dl to 70.3 ± 11.6 mg/dl and 90.3 ± 13.4 mg/dl).

The improvement in glucose metabolism after caloric restriction in our study is accompanied by an improved incretin effect, enhanced insulin sensitivity, and better ß-cell function. Percent incretin effect increased significantly from visit 1 to visit 3 (not evaluated at visit 2) (from 51.2 ± 5.0 % to 70.6 ± 4.7 %, P < .05, estimated by insulin; from 47.5 ± 4.1 % to 63.1 ± 4.2 %, P < .05, estimated by C-peptide; from 44.4 ± 6.8 % to 67.0 ± 3.7 %, P <.01, estimated by glucose infusion rate). Enhanced insulin sensitivity was present only at visit 3, but not at visit 2, and evident from the significant improvement in fasting plasma insulin (decreased from 20.0 ± 2.5 µU/ml to 9.3 ± 2.5 µU/ml, p < .05), HOMA-IR (decreased from 6.7 ± 0.9 to 2.7 ± 0.8, p < .001), glucose infusion rate during last 60 min of 3-hour euglycemic clamp (increased from 3.7 ± 0.5 mg/kg/min to 5.5 ± 0.6 mg/kg/min, p < 0.01), and insulin sensitivity index

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(increased from 22.9 ± 3.8 to 45.5 ± 9.8, p < .05). Better ß-cell function was evident from a significant improvement in acute insulin secretion to hyperglycemia of ß cells at visit 2 (mean increment of insulin concentration between the fasting and the first ten minutes after glucose bolus during hyperglycemic clamp increased from 8.4 ± 3.5 µU/ml at visit 1 to 14.5 ± 5.1 µU/ml at visit 2, p < .05) and a significant increase in disposition index at visit 3 (increased from 244.2 ± 131.1 at visit 1 to 542.1 ± 201.0 at visit 3, p < .05). The improvement in acute insulin secretion of ß cells was also present at visit 3 and the increase in disposition index was also present at visit 2. However, these changes were not significant.

Conclusion

This is a study evaluating the role of caloric restriction and weight loss on glucose and lipid metabolism and determining potential mechanisms mediating the improved glucose metabolism in obese type 2 diabetic patients. The results from our study show that caloric restriction and weight loss lead to a significant improvement in glucose and lipid metabolism. This improved glucose metabolism is mediated by an improved incretin effect, enhanced insulin sensitivity, and better ß-cell function. However, these improvements occur at different time points. While better beta-cell function is detectable very early after initiation of caloric restriction, insulin sensitivity only improves after several weeks and months. Due to a dietary protocol which is comparable to that of patients undergoing bariatric surgery, our subjects had the same average energy intake and weight loss after the first phase and second phase of caloric restriction. Thus, our study supports the concept that the improvement in glucose metabolism after bariatric surgery is at least partially (if not fully) explained by the caloric restriction and weight loss. Further studies directly comparing patients undergoing bariatric surgery with those undergoing a dietary intervention are necessary to further understand the beneficial effects of caloric restriction and weight reduction.

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ZUSAMENFASSUNG Zielsetzung

Die Prävalenz von Adipositas und Typ-2 Diabetes mellitus nimmt rasant zu und stellt eine große Herausforderung für Gesundheitssysteme weltweit dar. Bariatrische Chirurgie, die in großem Umfang zur Behandlung von krankhaft adipösen Patienten verwendet wird, führt nicht nur zu Gewichtsverlust, sondern auch zu einer dramatischen Verbesserung des Glukosemetabolismus. Trotzdem ist unklar, ob die kalorische Restriktion, der Gewichtsverlust oder andere, mit der Operation einhergehende Faktoren einen verbesserten Glukosestoffwechsel nach bariatrischer Chirurgie bedingen. Sowohl kalorische Restriktion als auch Gewichtsverlust treten nach einer bariatrischen Operation auf. Es gibt jedoch Belege dafür, dass eine Verbesserung des Glukosemetabolismus unmittelbar nach der chirurgischen Intervention und noch vor einem signifikanten Gewichtsverlust eintritt. Diese Erkenntnis unterstützt ihrerseits die Bedeutung von anderen, vom Gewichtsverlust unabhängig vermittelten Mechanismen, die für den antidiabetischen Effekt nach bariatrischen Operationen verantwortlich sein könnten.

Um die positiven Auswirkungen der bariatrischen Chirurgie auf den Stoffwechsel besser verstehen zu können, führten wir eine Studie durch, in der stark adipöse Typ-2-Diabetiker ein Ernährungsverhalten annehmen, das dem von bariatrisch operierten Patienten entspricht. Dies erlaubte uns die Rolle von kalorischer Restriktion und Gewichtsverlust bezüglich der Verbesserung des Glukose- und Lipidmetabolismus und die dahinter steckenden Mechanismen zu beurteilen.

Probandenkollektiv und Methodik

Stark adipöse Typ-2 Diabetiker ernährten sich analog zu Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen. Der Ernährungsplan umfasste zwei Phasen. Die erste, zehntägige Phase mussten die Probanden in der Klinik verbringen um eine gute Compliance bezüglich der Ernährungsvorgaben zu erreichen. Die zweite Phase dauerte zehn Wochen und fand bei den Probanden zu Hause statt. Daten zu Glukose- und Fettstoffwechsel wurden vor dem Beginn der kalorischen Restriktion (Visit 1), nach zwei Wochen (Visit 2, unmittelbar nach der ersten Phase der kalorischen Restriktion) und zwölf Wochen (Visit 3, unmittelbar nach der zweiten Phase der kalorischen Restriktion) erhoben. Die Verbesserung des Glukosemetabolismus wurde in Form von einer veränderten Nüchternblutglukose, des HbA1c-Werts und der Dosis der antidiabetischen Medikamente erfasst. Die Verbesserung des Fettstoffwechsels wurde als Änderung der Lipidparameter erfasst. Die in unserer Studie untersuchten Mechanismen, die zu einer Verbesserung des Glukosestoffwechsels geführt haben, umfassen den Inkretineffekt,

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die Insulinsensitivität und die ß-Zellfunktion. Der Inkretineffekt wurde als Verbesserung von Messwerten (Glukoseinfusionsrate, Insulinkonzentration, C-Peptid-Konzentration) zwischen 90-120 Minuten (vor der Testmahlzeit) und 125-360 Minuten (nach der Testmahlzeit) während des sechsstündigen hyperglykämischen Clamp mit Testmahlzeit festgelegt. Die Verbesserung der Insulinsensitivität wurde in Form von Veränderungen des Nüchternplasmainsulins, des Nüchternplasma-C-Peptids, des HOMA-IR, der Glukoseinfusionsrate während der letzten 60 Minuten des dreistündigen euglykämischen Clamps und des Insulinsensitvitätsindex erfasst. Die Veränderungen bezüglich der akute Insulin response auf Hyperglykämie (AIRg) und der Disposition Index wurden zur Beurteilung der ß-Zell-Funktion herangezogen.

Ergebnisse

Zwölf Patienten wurden in die Studie eingeschlossen (8 Frauen, 4 Männer; mittleres Alter 50,2 ± 2,2 Jahre; mittlere Diabetesdauer 5,2 ± 0,7 Jahre). Die meisten Probanden hatten einen gut eingestellten Blutzucker mit einem mittleren HbA1c von 6,7 ± 0,3 % vor dem Beginn der kalorischen Restriktion. Die mittlere Energieaufnahme während der ersten Phase und während der zweiten Phase der kalorischen Restriktion war 678,8 ± 47,8 kcal/Tag bzw. 1407,3 ± 52,7 kcal/ Tag. Der BMI nahm signifikant von 46,0 ± 2,1 kg/m2 auf 43,8 ± 2.0 kg/m2 (Visit 2, p <,001) und 41,7 ± 2,1 kg/m2 (Visit 3, p <,001) ab.

Eine signifikante Verbesserung des Glukosemetabolismus war sowohl nach der ersten Phase als auch nach der zweiten Phase der kalorischen Restriktion feststellbar. Dieser verbesserte Glukosestoffwechsel lässt sich aus der signifikanten Senkung des Nüchternblutzuckers bei Visit 2 (Rückgang von 133,1 ± 6,4 mg/dl auf 114,6 ± 6,7 mg/dl, p <,01), und aus der kombinierten Senkung des Nüchternblutzuckers, des HbA1c-Werts, und der Dosis von antidiabetisch wirksamen Medikamenten bei Visite 3 (Rückgang des Nüchternblutzuckers von 133,1 ± 6,4 mg/dl auf 110 ± 4,7 mg/dl, p <,001; Senkung des HbA1c von 6,7 ± 0,3 % auf 6,2 ± 0,1 %, p = 0,06; Dosisreduktion von Antidiabetika in 5/10 Probanden) ableiten. Auch eine signifikante Verbesserung des Fettstoffwechsels war bei Visit 2 und 3 evident (Gesamtcholesterin sank signifikant von 182,8 ± 11,9 mg/dl auf 166,4 ± 12,1 mg/dl bzw. 163,8 ± 11,3 mg/dl , Triglyceride sanken von 127,1 ± 21,5 mg/dl auf 95,3 ± 9,5 mg/dl bzw. 105,2 ± 12,6 mg/dl; LDL-Cholesterin sank signifikant von 114,2 ± 9,2 mg/dl auf 113,2 ± 11,4 mg/dl bzw. 103,4 ± 9,0 mg/dl; VLDL-Cholesterin sank von 21,7 ± 4,8 mg/dl auf 14,3 ± 2,0 mg/dl bzw. 17,6 ± 2,6 mg/dl; VLDL-Triglyceride sanken von 105,5 ± 21,7 mg/dl auf 70,3 ± 11,6 mg/dl bzw. 90,3 ± 13,4 mg/dl).

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Die Verbesserung des Glukosestoffwechsels nach kalorischer Restriktion wird in unserer Studie vom einem verbesserten Inkretineffekt, einer gesteigerten Insulinsensitivität und einer besseren ß-Zell-Funktion begleitet. Die prozentuale Verbesserung des Inkretineffekts von Visit 1 bis Visit 3 (nicht eruiert bei Visit 2) war im signifikanten Bereich (von 51,2 ± 5,0 % auf 70,6 ± 4,7 %, p <0,05, anhand von Insulindaten ermittelt; von 47,5 ± 4,1 % auf 63,1 ± 4,2 %, P <0,05, anhand von C-Peptid-Daten ermittelt; von 44,4 ± 6,8 % auf 67,0 ± 3,7 %, p <0,01, anhand der Glukoseinfusionsrate ermittelt). Eine verbesserte Insulinsensitivität war nur bei Visit 3 feststellbar, nicht jedoch bei Visit 2, und aus der signifikanten Verbesserung des Nüchternplasmainsulin (Verringerung von 20,0 ± 2.5 µU/ml auf 9,3 ± 2.5 µU/ml, p <.05), des HOMA -IR (Verringerung von 6,7 ± 0,9 auf 2,7 ± 0,8, p <.001), der Glukoseinfusionsrate während der letzten 60 Minuten des dreistündigen euglykämischen Clamps (Anstieg von 3,7 ± 0.5 mg/kg/min auf 5,5 ± 0.6 mg/kg / min, p <0,01), und des Insulinsensitivitätsindex (Erhöhung von 22,9 ± 3,8 auf 45,5 ± 9,8, p <.05) ableitbar. Eine bessere ß-Zellfunktion war aus einer signifikanten Verbesserung der akute Insulin response auf Hyperglykämie bei Visit 2 ersichtlich (Anstieg der mittleren Differenz der Insulinkonzentrationen im nüchternen Zustand und während der ersten zehn Minuten nach dem Glukosebolus während des hyperglykämischen Clamps von 8,4 ± 3.5 µU / ml bei Visit 1 auf 14,5 ± 5.1 µU/ml bei Visit 2, p <.05). In diesem Zusammenhang stieg auch der Disposition Index bei Visit 3 an (Anstieg von 244,2 ± 131,1 bei Visite 1 auf 542,1 ± 201,0 bei Visite 3, p <. 05). Die akute Insulinsekretion von ß-Zellen verbesserte sich auch bei Visit 3 und der Disposition Index erhöhte sich auch bei Visit 2. Allerdings waren diese Veränderungen nicht signifikant.

Fazit

Diese Studie beurteilte die Rolle der kalorischen Restriktion und des Gewichtsverlusts bezüglich des Glukose- und Lipidmetabolismus und ermittelte Mechanismen, die hinter einem verbesserten Glukosemetabolismus stehen. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass kalorische Restriktion und Gewichtsverlust zu einer signifikanten Verbesserung des Glukose- und Lipidmetabolismus führen. Dieser verbesserte Glukosemetabolismus wird durch einen verbesserten Inkretineffekt, eine gesteigerte Insulinsensitivität und eine bessere ß-Zell- Funktion vermittelt. Allerdings treten diese Verbesserungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf. Während sich die beta-Zellfunktion sehr schnell nach Beginn einer Kalorienrestriktion verbessert, kommt es erst im Verlauf von Wochen bis Monaten zu einer Verbesserung der Insulinempfindlichkeit. Aufgrund einer Ernährung, die der vergleichbar ist von Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen, hatten unsere Probanden auch die gleiche durchschnittliche Energieaufnahme und einen ähnlichen Gewichtsverlust wie operierte

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Patienten. Folglich unterstützen unsere Ergebnisse das Konzept, dass die Verbesserung des Glukosemetabolismus nach bariatrischen Operationen zumindest teilweise (wenn nicht ganz) durch kalorische Restriktion und Gewichtsreduktion erklärt werden kann. Weitere Studien, in welchen der Effekt einer bariatrischen Operation direkt mit diätetischen Maßnahmen verglichen wird, sind notwendig, um die positiven Effekte einer Kalorienrestriktion bzw. Gewichtsreduktion besser zu verstehen.

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9. REFERENCES

1. WHO. Obesity and Overweight. 2102 May. 2012 [cited 2013; Available from:

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html.

2. Bray, G.A., Medical consequences of obesity. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(6): p. 2583-9.

3. IDF. Diabtes Atlas Update 2012. 2012 2012; Available from:

http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012.

4. Parhofer, K., Stoffwechsel, in Praxisbuch Endokrinologie und Stoffwechsel, C. Auernhammer, et al., Editors. 2004, Elsevier, Urban und Fischer: Munich. p. 152. 5. Adiels, M., et al., Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of

the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

28(7): p. 1225-36.

6. Firth, R., P. Bell, and R. Rizza, Insulin action in non-insulin-dependent diabetes mellitus: the relationship between hepatic and extrahepatic insulin resistance and obesity. Metabolism, 1987. 36(11): p. 1091-5.

7. DeFronzo, R.A., J.D. Tobin, and R. Andres, Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol, 1979. 237(3): p. E214-23. 8. Alsahli, M. and J.E. Gerich, Abnormalities of Insulin Secretion and Beta Cell Defects

in Type 2 Diabetes, in Textbook of Diabetes, R.I.G. Holt, et al., Editors. 2010, Willey- Blackwell: Oxford. p. 163.

9. Jones, P.M. and S.J. Persaud, Islet Fuction and Insulin Secretion, in Textbook of Diabetes, R.I.G. Holt, et al., Editors. 2010, Wiley-Blackwell: Oxford. p. 93.

10. Buchwald, H., et al., Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2004. 292(14): p. 1724-37.

11. Doar, J.W., et al., Influence of treatment with diet alone on oral glucose-tolerance test and plasma sugar and insulin levels in patients with maturity-onset diabetes mellitus. Lancet, 1975. 1(7919): p. 1263-6.

12. Kelley, D.E., et al., Relative effects of calorie restriction and weight loss in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 1993. 77(5): p. 1287-93.

13. Neve, H.J., et al., Resolution of Diabetes Following Vertical Gastroplasty in Morbidly Obese Patients. Obes Surg, 1993. 3(1): p. 75-78.

14. Smith, S.C., C.B. Edwards, and G.N. Goodman, Changes in Diabetic Management After Roux-en-Y Gastric Bypass. Obes Surg, 1996. 6(4): p. 345-348.

15. Dotevall, A., et al., Increased levels of triglycerides, BMI and blood pressure and low physical activity increase the risk of diabetes in Swedish women. A prospective 18- year follow-up of the BEDA study. Diabet Med, 2004. 21(6): p. 615-22.

16. Kim, S.H., F. Abbasi, and G.M. Reaven, Impact of degree of obesity on surrogate estimates of insulin resistance. Diabetes Care, 2004. 27(8): p. 1998-2002.

57

17. Van Gaal, L.F., M.A. Wauters, and I.H. De Leeuw, The beneficial effects of modest weight loss on cardiovascular risk factors. Int J Obes Relat Metab Disord, 1997. 21

Suppl 1: p. S5-9.

18. Fujioka, K., Benefits of moderate weight loss in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2010. 12(3): p. 186-94.

19. Erdmann, J., et al., Development of hyperinsulinemia and insulin resistance during the early stage of weight gain. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008. 294(3): p. E568-75. 20. Pontiroli, A.E., et al., Laparoscopic adjustable gastric banding for the treatment of morbid (grade 3) obesity and its metabolic complications: a three-year study. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(8): p. 3555-61.

21. Hady, H.R., et al., The influence of laparoscopic adjustable gastric banding and laparoscopic sleeve gastrectomy on weight loss, plasma ghrelin, insulin, glucose and lipids. Folia Histochem Cytobiol, 2012. 50(2): p. 292-303.

22. Sugerman, H.J., et al., Diabetes and hypertension in severe obesity and effects of gastric bypass-induced weight loss. Ann Surg, 2003. 237(6): p. 751-6; discussion 757- 8.

23. Rizzello, M., et al., Early postoperative insulin-resistance changes after sleeve gastrectomy. Obes Surg, 2010. 20(1): p. 50-5.

24. Schauer, P.R., et al., Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus. Ann Surg, 2003. 238(4): p. 467-84; discussion 84-5.

25. Umeda, L.M., et al., Early improvement in glycemic control after bariatric surgery and its relationships with insulin, GLP-1, and glucagon secretion in type 2 diabetic patients. Obes Surg, 2011. 21(7): p. 896-901.

26. Cohen, R., et al., Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass for BMI < 35 kg/m(2): a tailored approach. Surg Obes Relat Dis, 2006. 2(3): p. 401-4, discussion 404.

27. To, V.T., et al., Changes in body weight, glucose homeostasis, lipid profiles, and metabolic syndrome after restrictive bariatric surgery. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2012. 120(9): p. 547-52.

28. Laferrere, B., et al., Effect of weight loss by gastric bypass surgery versus hypocaloric diet on glucose and incretin levels in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(7): p. 2479-85.

29. Leite-Moreira, A.F. and J.B. Soares, Physiological, pathological and potential therapeutic roles of ghrelin. Drug Discov Today, 2007. 12(7-8): p. 276-88.