2.2 Aspectos relevantes de la f´ısica
2.2.6 Ruido congelado: quenched Kardar-Parisi-Zhang QKPZ
QKPZ
Hasta el momento, se describieron interfaces que crecen y se vuelven ru- gosas debido a fluctuaciones denominadas t´ermicas, aunque en los sistemas macrosc´opicos no tienen porque ser necesariamente generadas por tempera- tura. El origen de la aleatoriedad deriva de la naturaleza aleatoria de los
2.2. Aspectos relevantes de la f´ısica 27
procesos de deposici´on. Sin embargo, existe otra clase de interfaces, las cua- les se mueven en un medio desordenado. Cuando la resistencia del medio es diferente punto a punto y no cambia en el tiempo, se lo llama ruido con- gelado. Si el desorden “gana“, la interfaz se queda “congelada“; pero si las fuerzas impulsoras ”ganan” la interfaz permanece ”no congelada”. La tran- sici´on desde una interfaz congelada a una movi´endose se llama transici´on de descongelado (depinning).
El problema de una interfaz movi´endose en la presencia de ruido congela- do es otro ejemplo de fen´omeno cr´ıtico. La ecuaci´on m´as general que describe el movimiento de una interfaz es la ecuaci´on KPZ [9, 56]. En un medio des- ordenado, el ruido t´ermico es reemplazado por el ruido congelado generado por el desorden, el cual depende dexy h, es decir de la posici´on en el espacio y no del tiempo: ∂h ∂t =ν∇ 2h+λ 2(∇h) 2+F +η(x, h), (2.33)
A esta ecuaci´on se la conoce como quenched Kardar-Parisi-Zhang (QKPZ). Al contrario de la ecuaci´on KPZ, la evoluci´on de la interfaz es determin´ıstica. Cuando el t´ermino no lineal de la ecuaci´on 2.33 se desvanece, se tiene otra clase de universalidad llamada quenched Edwards-Wilkinson(QEW).
Existen tres regiones que predice la ecuaci´on de crecimiento QKPZ: a)Fase congelada:en ausencia de un campo externo, la interfaz se mueve hasta la configuraci´on m´as cercana donde la energ´ıa tiene un m´ınimo local, despu´es de la cual se congela. Si se agrega una peque˜na fuerza impulsora
F, la interfaz tiende a moverse en la direcci´on de F, pero con el tiempo se volver´a a congelar por las impurezas del medio.
b) Fase cr´ıtica de movimiento: Si aumentamos la fuerza impulsora, la interfaz sobrepasa la fuerza de congelado de las impurezas del medio a una fuerza cr´ıticaFc, y comienza a moverse con una velocidad finita. En la vecin-
dad deFc, la velocidad cae. El movimiento de la interfaz justo por encima del
umbral no es uniforme. En un dado momento, la interfaz consiste de regiones congeladas y no congeladas. Una vez que el efecto combinado de la fuerza impulsora y el´astica sobrepase la fuerza de congelado en una regi´on particu- lar, la interfaz salta hacia delante, pero con el tiempo se vuelve a congelar en otra regi´on de sitios con impurezas. Por lo tanto, la interfaz presenta un movimiento lento y suave, intercalado con saltos.
c)R´egimen de gran velocidad:SiF >> Fc, la interfaz siente un ruido que
fluct´ua r´apidamente, por lo tanto la velocidad aumenta linealmente con F. En este r´egimen, el movimiento puede ser descripto con la ecuaci´on KPZ.
28 2. Marco te´orico
dividir, en principio, en dos clases de universalidad, ambas clases descriptas por la ecuaci´on QKPZ 2.33. Para la primera clase, el coeficienteλ= 0 (oλ →
0 cuando f → 0), mientras que para la segunda, λ diverge en la transici´on de descongelado [9]
λ∼f−φ (2.34)
con un exponenteφ >0. Como se coment´o en p´arrafos anteriores, para tener evidencia de la existencia del t´ermino no lineal se puede medir la velocidad dependiente de la inclinaci´on, la cual cae en una par´abola siλ es distinta de 0. Cuando nos acercamos a la transici´on de descongelado, la curvatura de la par´abola cambia seg´un la clase de universalidad: si la curvatura aumenta, in- dica un incremento deλ (de acuerdo a la ecuaci´on 2.34, conφ >0), mientras que si la curvatura decrece, es porque λ→0 (de acuerdo a la ecuaci´on 2.34, con φ < 0 [57]). Teniendo en cuenta las ecuaciones 2.30 y 2.31 se obtiene la relaci´on
v(m, f)∼fθ+f−φm2 (2.35)
la cual permite verificar dichos exponentes, y por lo tanto el comportamiento del sistema, a trav´es del colapso de curvas con diferentes valores def.
Una explicaci´on posible del origen de las dos clases de universalidad es la anisotrop´ıa del medio desordenado. Para un sistema anisotr´opico para el cual el ruido congelado tiene diferentes correlaciones en la direcci´on perpendicular y paralelo a la direcci´on de crecimiento, incluso si comienza sin t´ermino no lineal, λm2 ser´a generado por el desorden. Por el contrario, si el sistema es
isotr´opico la no linealidad no ser´a generada. En este caso, la no linealidad en la ecuaci´on de crecimiento es cinem´aticamente generada, y se desvanece a la transici´on de descongelado.
Sorprendentemente, en la fase cr´ıtica de movimiento donde λ diverge (φ >0), el caso en el que la no linealidad se mueve en la misma direcci´on que la fuerza impulsora (λ >0) parece diferir cualitativamente de aquel en el que estas dos fuerzas se oponen entre s´ı (λ < 0). Para los valores positivos de λ
(es decir, QKPZ positivo o ecuaci´on P-QKPZ) la transici´on de descongelado es suave (segundo orden), mientras que para λ negativos (es decir, QKPZ negativo o ecuaci´on N-QKPZ) es brusca (primer orden). En este ´ultimo caso se observa una soluci´on facetada cerca del punto de transici´on, es decir la in- terfaz est´a caracterizada por la presencia de facetas. Sin embargo, un c´alculo de grupo de renormalizaci´on revel´o que no hay ninguna diferencia entre los casos positivos y negativos [58], aunque la situaci´on a este nivel te´orico no se ha aclarado hasta ahora. Desde el lado computacional, la din´amica QKPZ ha sido muy estudiada tanto para no linealidades positivas como negativas en
2.2. Aspectos relevantes de la f´ısica 29
una dimensi´on espacial. Tang et al. [59] proponen que la ecuaci´on P-QKPZ puede ser descripta de manera efectiva por el modelo llamado directed per- colation depinning (DPD) model [60]. Este modelo de crecimiento presenta reglas sencillas desarrolladas en la figura 2.10 [9]. El comportamiento del modelo DPD queda definido por la fracci´on de sitios bloqueados p. Cuando
p > pc, el crecimiento es detenido por un camino que se extiende sobre un
cluster de percolaci´on dirigida. Tal camino es caracterizado por la longitud de correlaci´on paralela a la interfazξk y la longitud de correlaci´on perpendicular a la interfazξ⊥. Es decir, los sitios bloqueados forman caminos dirigidos cuya longitud promedio esξk y ancho ξ⊥. Las dos longitudes de correlaci´on diver- gen en la vecindad depc, de la forma ξk ∼ |p−pc|−νk yξ⊥ ∼ |p−pc|−ν⊥. Para
que la interfaz se bloquee totalmente,ξ⊥ debe ser igual al tama˜no del sistema L. En ese caso se tiene queW ∼ξ⊥ ∼ |p−pc|−ν⊥ ∼ξ
νk ν⊥
k ∼L
νk
ν⊥ =Lα De esta
manera, el exponente de rugosidad est´a dado por la relaci´on de los dos ex- ponentes de longitud de correlaci´on, en la direcci´on paralela y perpendicular del cluster de percolaci´on dirigida, es decir, α=ν⊥/ν|| (≃0,63). Adem´as se desprende quez = 1 y, por lo tanto, β =α. Estos resultados est´an de acuer- do con c´alculos num´ericos y simulaciones de un modelo aut´omata realizado por Leschhorn [61], quien tambi´en reporta que α ≃ 0,63 para la ecuaci´on P-QKPZ.
Figura 2.10: Reglas de crecimiento del modelo DPD. 1) Se inicia con una interfaz plana y se bloquea una fracci´on de sitios p. 2) Se elige al azar un sitio (no bloquedado) que sea primer vecino de la interfaz. 3) Se vuelve parte de la interfaz dicho sitio y todo sitio que est´e por debajo en la misma colum- na, como se observa en el ´ultimo recuadro. El punto 3) excluye overhangs. Finalmente se genera un camino que va de izquierda a derecha, subiendo y bajando, pero nunca volviendo hacia la izquierda. A este camino se lo conoce como camino dirigido.
Por otra parte, los estudios num´ericos de diferentes modelos con no lineali- dad negativa confirmaron la formaci´on de facetas y la existencia de un salto
30 2. Marco te´orico
en la transici´on [11, 62, 63]. Modelos auto-organizados, en los que las inter- faces se auto-sintonizan en el punto de transici´on [64], han sido propuestos y estudiados en este contexto. Sneppen [65] propuso dos modelos de creci- miento auto-organizados para estudiar la din´amica de interfaces aleatorias en medios aleatorios. Bas´andose en medidas del comportamiento de escalado estandar del ancho de la interfaz, Sneppen consider´o que el primer modelo (llamado modelo A) exhib´ıa un comportamiento bastante trivial, con β = 1 y α = 1 [65]. Sin embargo, medidas del factor de estructura revelan que el modelo no tiene caracter´ısticas triviales conα =αloc= 1 pero αs = 1,35(3)
[11]. Los valores de estos exponentes est´an relacionados con la formaci´on de facetas en las interfaces saturadas. Viendo estos resultados, se cree que el modelo A est´a descripto por la ecuaci´on N-QKPZ. El segundo modelo de Sneppen (llamado modelo B) con α ≃ 0,63 parece estar descripto por la ecuaci´on P-QKPZ [65]. Del mismo modo, Choi et al.[66] formularon otros dos modelos auto-organizados similares, con no linealidades positivas y ne- gativos. Bas´andose en medidas del comportamiento de escala del ancho de la interfaz, contrariamente llegaron a la conclusi´on de que el signo del t´ermino no lineal no afecta a la clase de universalidad, y por lo tanto N-QKPZ y P-QKPZ pertenecen a la misma clase de universalidad. Ante esta situaci´on, se decidi´o realizar un estudio detallado, abordado en la secci´on 4.2.2.
Cap´ıtulo 3
Modelo de crecimiento celular
El objetivo de este trabajo es proponer un modelo de crecimiento celular discreto simplificado, el cual permite un estudio detallado de su din´amica a trav´es de las propiedades interfaciales. Se decide proponer un modelo simpli- ficado dado que se intenta captar la din´amica dominante del sistema.
El modelo propuesto est´a inspirado tanto en un modelo de crecimiento tumoral desarrollado por Drasdo et al. [5, 26], como en c´elulas transforma- das de experimentos in vitrode Huergo et al [2, 3], las cuales han perdido la caracter´ıstica de tener un n´umero fijo de divisiones. Esta es una de las princi- pales caracter´ısticas de las c´elulas tumorales. Cabe aclarar que en el modelo es la ´unica caracter´ıstica espec´ıfica que se emplea. Para modelar la din´amica de crecimiento, las c´elulas interact´uan siguiendo reglas muy sencillas. Dichas reglas capturan algunas caracter´ısticas esenciales observadas experimental- mente, las cuales fueron discutidas en diversas publicaciones [2, 3, 25]. Por otro lado, las cantidades macrosc´opicas derivadas del modelo microsc´opico propuesto, como los perfiles de densidad de c´elulas en crecimiento y la veloci- dad de crecimiento, son descriptos por medio de estudios anal´ıticos a trav´es de una ecuaci´on maestra.
Las simulaciones de modelos simplificados permiten “apagar” o “pren- der” algunos efectos bajo estudio mediante una adecuada selecci´on de los par´ametros relevantes del modelo, y de ese modo determinar las consecuen- cias particulares de cada par´ametro. En este sentido, se realiza una simplifi- caci´on sobre el modelo. La variante simplificada del modelo permite no s´olo determinar dichas consecuencias particulares sino tambi´en hacer un desarro- llo anal´ıtico con menos aproximaciones. Por supuesto que trabajar con ambos modelos lleva a una mejor comprensi´on por separado de los ingredientes que los componen.
32 3. Modelo de crecimiento celular
3.1.
El modelo
Se propone un modelo que considera tres posibles estados diferentes de una c´elula, seg´un la fase del ciclo celular en la que se encuentra:
- I1 representa el estado de la c´elula reci´en dividida entrando al ciclo
celular,
- I2 representa el estado de la c´elula atravesando la faseG1. La c´elula en
este estado lleva a cabo sus funciones celulares y comprueba las condiciones externas e internas para decidir si continuar con el ciclo celular o no.
- M representa el estado de la c´elula atravesando las fases S, G2 y fase
M.
Por lo tanto, cada c´elula puede estar en tres estados diferentes: I1, I2 y
M. La figura 3.1 muestra un esquema del ciclo celular, donde se representan los tres estados del modelo.
Figura 3.1: Modelo. Representaci´on esquem´atica del ciclo de proliferaci´on celular, con los tres estados definidos en el modelo y sus probabilidades de transici´on.
Reglas Din´amicas
Las reglas para la evoluci´on din´amica del sistema, las cuales dependen del estado de cada c´elula en particular, se definen de la siguiente manera:
(i)Una c´elula en estado I1 comienza a realizar el ciclo celular. Debido a
que se encuentra reci´en dividida, la c´elula en este estado no difunde. Per- maneciendo en el mismo sitio, se convierte en una c´elula en estado I2 con
probabilidad de transici´on 1.
(ii)Una c´elula en estado I2 puede difundir a un sitio vecino m´as cercano,
3.1. El modelo 33
tado M. La probabilidad de difusi´on se denomina PD
I y la probabilidad de
transici´on del estadoI2 aM se denominaPIT. Dado que una c´elula en estado M ocupa dos lugares adjuntos, el proceso de transici´on s´olo puede ocurrir si un sitio seleccionado al azar, entre los sitios vecinos al sitio original de la c´elula en estadoI2, est´a realmente vac´ıo. De la misma manera, la difusi´on de
una c´elula en estado I2 s´olo se permite hacia un sitio vecino vac´ıo.
(iii) Finalmente, una c´elula en estado M puede atravesar los ´ultimos puntos de control y dividirse en dos c´elulas en estado I1 con probabilidad
de transici´on PT
M, ocupando los mismos sitios que la c´elula original. Tam-
bi´en este tipo de c´elula puede difundir o rotar (en pasos de π/2 grados en la red cuadrada) con probabilidad de difusi´on PD
M y probabilidad de rota-
ci´on PR
M respectivamente. Por supuesto, estos dos ´ultimos procesos implican
seleccionar sitios vecinos al azar y est´an limitados por volumen excluido.
Variante simplificada
Se propone una variante simplificada del modelo, donde la c´elula se repre- senta solamente en un estado. En este caso, la din´amica del modelo es muy sencilla. La c´elula puede difundir a un sitio vecino m´as cercano, o atravesar los puntos de control y dividirse en dos c´elulas iguales. La probabilidad de difusi´on se denomina PD
S y la probabilidad de transici´on, que en este ca-
so representa la duplicaci´on de la c´elula, se denomina PT
S. Ambos procesos
pueden ocurrir si un sitio vecino seleccionado al azar se encuentra vac´ıo.
Figura 3.2: Variante simplificada del modelo. La c´elula presenta solamente un estado. Con cierta probabilidad de transici´on, se duplica hacia un sitio vecino vac´ıo.
Con el objetivo de caracterizar el modelo de crecimiento completo y su variante simplificada, se realizaron dos tipos de an´alisis: por un lado, se rea- lizaron experimentos in silico, y por el otro, y en forma complementaria, se realizaron estudios anal´ıticos.
34 3. Modelo de crecimiento celular
3.2.
Experimentos
in silico
Para realizar un estudio completo del modelo de crecimiento propuesto, se comenz´o desarrollando experimentos in silico por medio de simulaciones num´ericas de Monte Carlo.
3.2.1.
Descripci´on de la implementaci´on del modelo
Para realizar la simulaci´on, se define una muestra bi-dimensional discreta dada por una red cuadrada de lados D×L (ver figura 3.3). La muestra bi- dimensional, en donde se simula el crecimiento de las c´elulas, se representa con una red discreta por razones de simplicidad, para facilitar la ubicaci´on de las c´elulas en el espacio. Cada sitio de la red cuadrada tiene 4 sitios primeros vecinos y 4 sitios segundos vecinos. Si el par´ametro de red, es decir la distancia constante entre las celdas unitarias en la red, es d, se definen
sitios primeros vecinos a los sitios que se encuentran a una distancia d y
sitios segundos vecinos a los que se encuentran a una distancia 2√d (ver figura 3.4). Se definen las l´ıneas del sistema a lo largo de la direcci´on D (es decir, en la direcci´on vertical) y se identifica la localizaci´on espacial de una c´elula en una dada l´ınea por el ´ındice i (0 ≤ i ≤D−1). En forma similar, se definen las columnas a lo largo de la direcci´on L (es decir en la direcci´on horizontal) y se localiza a una c´elula en una dada columna por el ´ındice j
(0≤j ≤L−1). De esta manera, cada sitio de la red con coordenadas (i, j) puede estar ocupado o vac´ıo. Las c´elulas en estado I, ya sea I1 oI2 ocupan
s´olo un sitio de la red; mientras que las c´elulas en estadoM, las cuales tienen un volumen mayor, con duplicaci´on del ADN y de organelas, ocupan dos sitios adyacentes en la red. (Ver figura 3.1.)
Figura 3.3: Red discreta cuadrada de lados D×L. Las l´ıneas se identifican por el ´ındice i, donde 0 ≤ i≤ D−1, y las columnas por el ´ındice j, donde 0≤ j ≤L−1. Dicha red representa la muestra bi-dimensional en donde se simula el crecimiento de las c´elulas.