SÍNDROMES HEREDITARIS: UNA BASE PER A LA COMPRENSIÓ DEL CÀNCER COLORECTAL

Aproximadament el 85-90% dels casos de càncer de còlon es consideren esporàdics, la resta aproximadament un 5-10% es consideren deguts a factors hereditaris. De totes maneres, en una bona part dels casos considerats esporàdics (entre el 15-25%) és possible recollir dades d’antecedents familiars amb càncer colorectal o bé altres neoplàsies (Winawer et al. 1997; Burt 2000). Aquests casos podrien correspondre a formes hereditàries amb baixa penetrància, o a trastorns poligènics amb participació de polimorfismes que modulen la influencia de factors ambientals.

L’estudi dels síndromes hereditaris, tot i que representen una proporció reduïda del total de casos de càncer de còlon, ha resultat de gran importància; el coneixement dels factors implicats en el desenvolupament d’aquestes malalties hereditàries ha permès conèixer els mecanismes implicats en els càncers de còlon esporàdics. Alguns dels gens que es troben mutats en aquestes formes hereditàries tenen també un paper clau en el cas dels esporàdics.

Fins al moment s’han descrit sis síndromes de predisposició al càncer de colon (Richter et al. 2003; de la Chapelle 2004) sent els més importants: La Poliposi Adenomatosa Familiar (FAP: de l’anglès, Familial Adenomatous Polyposi) i el Càncer

de Colon Hereditari no polipósic (HNPCC: de l’anglès, Hereditary Nonpolyposis

Colorectal Cancer).

FAP: Representa aproximadament un 1% dels casos de càncer de còlon, i presenta una incidència aproximada d’un cas cada 10.000 habitants. Presenta un patró d’herència autosòmica dominant, causada per mutacions del gen APC (de l’anglès, Adenomatous Polyposis Coli). Des d’un punt de vista fenotípic, es caracteritza per la presència de més de 100 pòlips adenomatosos al còlon i recte (tot i que hi ha formes atenuades que presenten menys de 100 pòlips) i sol iniciar-se al voltant dels 20-30 anys. En el 95% dels casos aquests malalts desenvoluparan un càncer abans dels 40- 50 anys. Existeix una gran heterogeneïtat pel que fa a les manifestacions clíniques de la malaltia, ja que aquests pacients desenvolupen de forma paral·lela altres manifestacions, com són: adenomes duodenals i gàstrics, lesions a la retina, osteomes de predomini facial, tumors desmoides de la pell i tumors al cervell.

El gen APC va ser identificat per mitjà d’estudis de lligament com un marcador situat al cromosoma 5, concretament a 5q21 (Leppert et al. 1987; Bodmer et al. 1994). Posteriorment es va poder descriure la seva implicació en el càncer de còlon gràcies a

la cerca d’alteracions en cèl·lules germinals (en els casos de pacients de FAP) i en cèl·lules somàtiques (en els casos esporàdics); d’aquesta manera es va arribar a demostrar la cosegregació de les mutacions en APC amb la presència de la malaltia (Groden et al. 1991; Nishisho et al. 1991). Es considera que més del 90% de les famílies afectades per FAP, tenen mutacions del gen APC en la línea germinal.

Posteriorment es va demostrar, la inactivació del gen APC en lesions neoplàsiques inicials com és el cas de les criptes aberrants, estructures que actualment es creuen precursores dels adenomes (Smith et al. 1994; Takayama et al. 2001).

La distribució de les mutacions en APC és molt heterogènia; la majoria introdueixen de forma prematura un codó de finalització de manera que es genera una proteïna truncada. A més a més s’ha descrit una forta correlació entre genotip i fenotip, de manera que la localització de la mutació condicionarà les característiques clíniques amb que cursarà la malaltia; veure figura 10 (Soravia et al. 1998; Fodde et al. 2001).

FAP atenuat Hipertrofia pigmentaria de la retina FAP sever Manifestacions extrcolòniques Dominis Exons Codons 5’ 3’

Figura 10: Esquema de la relació genotip-fenotip, en funció del punt on es produeix la mutació d’APC.

S’ha descrit una variant anomenada poliposi adenomatosa familiar atenuada, la qual es caracteritza per un inici més tardà de la malaltia i un menor nombre de pòlips localitzats preferentment en el colon dret. Aquesta varietat s’associa a mutacions del gen MYH (de la Chapelle 2004).

Els malalts als que no és possible detectar la mutació en APC (entre 20-40%),

presenten un fenotip molt més lleu, tant pel que fa a les manifestacions extracolòniques, com pel que fa al número de pòlips en el còlon (Heinimann et al. 1998). Aquest fet suggereix la possible existència d’altres gens que tindrien un paper modificador (Houlston et al. 2001).

HNPCC: Representa aproximadament un 5% dels casos de càncer de colon. És una malaltia autosòmica dominant. Els pacients que pateixen aquest síndrome solen desenvolupar càncer de còlon a una edat prematura (abans dels 50 anys). Freqüentment el càncer està localitzat en el còlon proximal, i acostumen a desenvolupar neoplàsies d’altres orígens com són els d’endometri, d’estómac i d’ovaris. Els individus afectats tenen tendència a desenvolupar càncer de còlon tan sincrònic com metacrònic, poques metàstasis, i acostumen a tenir una bona resposta a la quimioteràpia.

L’HNPCC es caracteritza des del punt de vista molecular per múltiples mutacions somàtiques que afecten de manera preferent a fragments repetitius de DNA (microsatèl·lits) distribuïts al llarg del genoma (Ionov et al. 1993; Chung and Rustgi 1995). Aquest fenomen, anomenat inestabilitat de microsatèl·lits tradueix l’acumulació d’errors en la replicació del DNA, els quals són conseqüència de mutacions en els gens responsables de la seva reparació. La identificació de mutacions germinals en aquests gens ha permès definir la base genètica d’aquesta malaltia; els gens afectats són els gens de reparació d’aparellaments erronis del DNA (MMR: de l’anglès, Mismatch Repair): MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, PMS1 i PMS2 (Grady and Markowitz 2002).

La majoria de famílies presenten mutacions a MLH1 i MSH2, i això els hi confereix una probabilitat de desenvolupar un càncer de colon de més del 80%. La inactivació d’aquests gens implica l’herència d’una primera mutació en un al·lel i una segona mutació en l’altre al·lel que es produiria amb el temps.

Es tracta de mutacions somàtiques a dos nivells: per un costat a nivell de microsatèl·lits, la majoria dels quals estan localitzats en DNA intrònic, i per tant la seva afectació no té un significant patològic; i per altra banda, els errors de replicació també poden afectar a unitats repetitives de DNA incloses dins els marcs de lectura de diferents gens (TGF-ß, IGFRII,...) alguns dels quals juguen un paper fonamental en la regulació del creixement, diferenciació i mort cel·lular.