SÍNTESIS DE DIESTERES INSATURADOS DE TADDOL

4.5.1. (4R,5R)-5-difenil(vinilcarboxi)metil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il- difenilmetilacrilato ((R,R)-4)

Esquema General de Reacción

METODO A10

En un balón de dos bocas provisto con refrigerante a reflujo, agitador magnético y bajo atmósfera de nitrógeno se disolvieron 2.50 g (5.36 mmoles) de (R,R)-TADDOL en 16 mL de éter etílico seco. Se enfrió a -50ºC utilizando un baño de acetona/hielo seco, y

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se adicionaron lentamente con jeringa 8.04 mL (1.6 M, 12.86 mmoles) de una solución de n-butillitio en éter etílico. Finalizado el agregado se dejó en agitación a esa temperatura durante 1 hora y luego se agregaron lentamente con jeringa 1.30 mL (1.45 g, 16.08 mmoles) de cloruro de propenoilo, formándose un precipitado blanco de cloruro de litio inmediatamente después de finalizado el agregado. Se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente, permaneciendo la mezcla de reacción en agitación durante toda la noche. El avance de la reacción se siguió por TLC. Al finalizar la reacción, se hidrolizó por adición de 30 mL de solución saturada de NaHCO3. Se separaron las

capas, la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 40 mL), los extractos orgánicos se juntaron y se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (3 x 40 mL) y una vez con agua

destilada (30 mL) y solución saturada de NaCl (30 mL). Luego, la fase orgánica resultante se secó con MgSO4 anhidro y se eliminó el solvente a presión reducida en

evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina neutra como adsorbente y una mezcla de hexano:AcOEt (98:2) como eluyente. Se obtuvieron 2.61 g (4.55 mmoles, 85%) del diéster insaturado (R,R)-4 (único producto) como un sólido blanco P.F.:162-163°C, lit.10 _{P.F.:160-162°C,} 

D25 = -129.2(c

= 0.42, CHCl3). Se confirmó la estructura de (R,R)-4 por RMN contrastando con

resultados previos.101_{H-RMN (300 MHz, CDCl} 3): δ 1.48 (6 H, s, 2 x CH3), 5.43 (2H, s, 2 x CH), 5.68 (2H, dd, 3_{J(H,H)= 10.1 Hz,} 2_{J(H,H)= 1.3 Hz, 2 x CH), 5.98 (2H, dd,} 3_{J(H,H)= 17.2} Hz, 3_{J(H,H)= 10.1 Hz, 2 x CH), 6.24 (2H, dd,} 3_{J(H,H)= 17.2 Hz,} 2_{J(H,H)= 1.3 Hz, 2 x CH),} 7.12–7.36 (20 H, m, Ar-H); 13_{C-RMN (75MHz, CDCl} 3): δ 27.68, 78.50, 87.78, 109.81, 127.22, 127.74, 127.77, 127.99,129.43, 130.37, 131.36, 131.40, 140.53, 143.99, 165.03. METODO B11

En un balón de dos bocas con atmósfera de argón se colocaron 0.062 g (2.57 mmoles) de NaH (suspensión al 60%) que es lavada con THF seco y luego, con jeringa, se agregó una solución de 0.30 g (0.64 mmoles) de (R,R)-TADDOL en 2 mL de THF seco. Finalizado este agregado el bruto de reacción toma un color amarillo. Se dejó con agitación vigorosa durante 20 min y finalmente se adicionaron 0.17 g (0.16 mL, 1.93 mmoles) de cloruro de acriloílo, tomando la solución un color blanco opalescente. La reacción se monitoreó por cromatografía en capa fina, hasta que finalizó a las 12 horas. Rápidamente se hidrolizó con 10 mL de solución saturada de NaHCO3, se lavó la fase

acuosa con éter etílico (3 x 10 mL) y se realizaron extracciones de la fase orgánica con solución saturada de NaHCO3 (10 mL) y de NaCl (10 mL). Se secó sobre MgSO4

anhidro y se filtró. El solvente se eliminó a presión reducida en evaporador rotatorio. El

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producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina neutra como adsorbente y una mezcla de hexano:AcOEt (90:10) como eluyente. Se obtuvieron 0.16 g (0.31 mmoles, 48%) del compuesto monoesterificado (R,R)-8 como único producto sólido de color blanco, P.F.: 144-145°C, lit.10 _{P.F.: 144-146°C,} 

D25 = -96.7(c = 0.30,

CHCl3). La estructura del compuesto se confirmó mediante RMN.10 1H-RMN (300 MHz,

CDCl3): δ 0.72 (3H, s, CH3), 0.73 (3H, s, CH3), 2.42 (1H, s, OH), 4.70 (1H, d, 3J(H,H)= 7.1 Hz, CH), 5.55 (1H, d, 3_{J(H,H)= 7.1 Hz, CH), 5.62 (1H, dd,} 3_{J(H,H)= 10.3 Hz,} 2_{J(H,H)= 1.3 Hz,} CH), 5.99 (1 H, dd, 3_{J(H,H)= 17.2 Hz,} 3_{J(H,H)= 10.3 Hz, CH), 6.22 (1 H, dd,} 3_{J(H,H)= 17.2 Hz,} 2_{J(H,H)= 1.3 Hz, CH), 7.14-7.38 (20H, m, Ar-H);} 13_{C-RMN (75MHz, CDCL} 3): δ 27.41, 27.54, 79.01, 81.46, 86.55, 110.22, 127.04, 127.29, 127.46, 127.60, 127.63, 127.68, 128.34, 128.89, 129.16, 129.89, 130.09, 130.21, 140.47, 143.22, 143.66, 147.44, 164.05. METODO C12

En un balón de dos bocas en atmósfera de argón se colocaron 0.062 g (2.57 mmoles) de NaH (suspensión al 60%) que es lavada con THF seco y luego, con jeringa, se agregó una solución de 0.30 g (0.64 mmoles) de (R,R)-TADDOL en 2 mL de THF. Se dejó con agitación vigorosa durante 20 min y luego se agregaron 0.34 g (1.29 mmoles) de 18-corona-6. La solución pasó de color amarillo a anaranjado y se dejó en agitación durante 20 min. Finalmente se agregan 0.17 g (0.16 mL, 1.93 mmoles) de cloruro de acriloílo, adquiriendo un color blanco opalescente. La reacción se monitoreo por cromatografía en capa fina, hasta que finalizó a las 12 horas. Rápidamente se hidrolizó con 10 mL de solución saturada de NaHCO3, se lavó la fase acuosa con éter etílico (3 x

10 mL) y se realizaron extracciones de la fase orgánica con solución saturada de NaHCO3 (2 x 10 mL) y de NaCl (2 x 10 mL). Se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El

solvente se eliminó a presión reducida en evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina neutra como adsorbente y hexano:AcOEt (90:10) como eluyente. Se obtuvieron 0.17 g (0.33 mmoles, 51%) del compuesto monoesterificado (R,R)-8 como único producto.

METODO D

En un balón de dos bocas, provisto de refrigerante a reflujo, agitador magnético y bajo atmósfera de argón, se disolvieron 0.20 g (0.43 mmoles) de (R,R)-TADDOL en 3 mL de THF seco, se llevó a 0°C y se agregaron 0.17 g (1.03 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) en 1.30 mL de THF. La reacción se dejó en

12 _{Aspinall, H. C.; Greeves, N.; Lee, W-M; McIver, E. G.; Smith, P. M. Tetrahedron lett., 1997, 38,} 4679-4682.

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agitación 40 min a temperatura ambiente y luego se enfrió nuevamente a 0°C. Se adicionaron lentamente con jeringa 0.11 g (0.10 mL, 1.29 mmoles) de cloruro de acriloílo. Se calentó a reflujo durante una hora y finalizado este tiempo, se dejó en agitación a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó por cromatografía en capa fina, hasta que finalizó a las 12 horas. Luego se hidrolizó con 1.5 mL de solución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrae con éter etílico (3 x 2 mL). Los extractos orgánicos se juntan y se lava una vez con solución saturada de NH4+Cl-(2 mL)

y con agua destilada (3 x 2 mL). Posteriormente, la solución orgánica resultante se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El solvente se eliminó a presión reducida en evaporador

rotatorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina neutra como adsorbente y hexano:AcOEt (90:10) como eluyente. Se obtuvieron 0.20 g (0.39 mmoles, 90%) del compuesto monoesterificado (R,R)-8 como único producto.

METODO E6

En un balón de dos bocas provisto de refrigerante a reflujo y bajo atmósfera de nitrógeno se colocaron 0.50 g (1.13 mmoles) de (R,R)-TADDOL, 0.06 g (2.4 mmoles) de virutas de Mg en 1 mL de tolueno seco. A esta mezcla se agregó una solución fría de 0.21 g (0.19 mL, 2.37 mmoles) de cloruro de acriloílo en 1 mL de tolueno seco y se mantuvo en agitación y con calentamiento a reflujo durante 36 horas. Finalizado este tiempo se separó el magnesio por decantación y se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se disolvió en éter (10 mL) y se lavó con agua (10 mL), solución saturada de HNaCO3 (10 mL) y nuevamente con agua (10 mL). Se secó sobre MgSO4

anhidro y se filtró. El solvente se eliminó a presión reducida en evaporador rotatorio. Los

productos obtenidos se aislaron mediante cromatografía en columna utilizando alúmina neutra como adsorbente. Se obtuvo 0.097 g (0.17 mmoles, 15%) del producto (R,R)-4 utilizando hexano:AcOEt 92:8 como mezcla eluyente y 0.46 g (0.89 mmoles, 79%) del monoéster (R,R)-8, utilizando 90:10 de una mezcla de hexano:AcOEt.

4.5.2. (4R,5R)-5-isopropenilcarboxi(difenil)metil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il- difenilmetil-2-metilacrilato ((R,R)-5)

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Siguiendo el mismo procedimiento experimental que el detallado en el punto 4.5.1 (Método A) y a partir de 2.50 g (5.36 mmoles) de (R,R)-TADDOL en 23 mL de Et2O seco, se agregaron 8.04 mL (1.6 M, 12.86 mmoles) de n-butillitio en éter etílico y

1.57 mL (1.68 g, 16 mmoles) de cloruro de 2-metil-2-propenoilo (1b). El bruto de reacción se purificó por cromatografía en columna utilizando silica gel como adsorbente y una mezcla hexano:Et2O (98:2) como eluyente. Se obtuvo exclusivamente el diéster

insaturado (R,R)-5 (2.55 g, 4.23 mmoles, 79%), como un sólido blanco, P.F.: 167-168°C, lit.10 _{P.F.: 166-169°C,} 

D25 = -103.2(c = 1.00, CHCl3). La estructura del compuesto se

confirmó mediante RMN. 1_{H-RMN (300 MHz, CDCl} 3): δ 0.68 (6H, s, 2 x CH3), 1.75 (6H, s, 2 x CH3), 5.50 (2H, d, 2J(H,H)= 1.2 Hz, 2 x CH), 5.79 (2H, s, 2 x CH), 6.13 (2H, d, 2J(H,H)= 1.2 Hz, 2 x CH), 7.13–7.27 (20 H, m, Ar-H); 13_{C-RMN (75MHz, CDCl} 3): δ 18.73, 27.83, 78.03, 88.20, 110.43, 127.23, 127.32, 127.76, 127.79, 127.88, 129.31, 130.79, 138.41, 141.57, 144.55, 166.74. 4.5.3. (4R,5R)-2,2-dimetil-5-[(E)-1-metil-2-fenil-1-etenilcarboxi(difenil)metil]-1,3- dioxolan-4-il(difenil)metil (E)-2-metil-3-fenil-2-propenoato ((R,R)-6)

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Siguiendo el mismo procedimiento experimental que el detallado en el punto 4.5.1 (Método A) y a partir de 5.0 g (10.7 mmoles) de (R,R)-TADDOL en 32 mL de Et2O

seco, se agregaron 16.05 mL (1.6 M, 25.7 mmoles) de n-butillitio en éter etílico y 5.77 g (32 mmoles) de cloruro de (E)-3-fenil-2-metilpropenoilo (1c) en 5 mL de éter etílico anhidro. El bruto de reacción se purificó por cromatografía en columna utilizando sílica gel 60 como adsorbente y una mezcla de hexano:Et2O (96:4) como eluyente. Se

obtuvieron 6.95 g (9.2 mmoles, 86%) del correspondiente diéster insaturado (R,R)-6 como un sólido blanco cristalino, P.F.: 182-183°C, lit10 _{P.F.: 181-183°C,} 

D25 = -47.2(c

= 0.43, CHCl3). La estructura del compuesto se confirmó mediante RMN. 1H-RMN (300

MHz, CDCl3): δ 0.85 (6H, s, 2x CH3), 2.02 (6H, d, 2J(H,H)= 1.4 Hz, 2 x CH3), 6.10 (2H, s, 2 x CH), 7.26-7.44 (16H, m, Ar-H), 7.48-7.62 (14H, m, Ar-H), 7.80; (2H, d, 2J(H,H)= 1.6 Hz, 2 x CH); 13_{C-RMN (75MHz, CDCl} 3): δ 14.62, 27.63, 77.88, 88.17, 110.33, 127.03, 127.48, 127.63, 128.36, 128.57, 129.03, 130.01, 130.16, 135.63, 140.06, 141049, 144.36, 167.85. 4.5.4. (4R,5R)-5-[(E)-1,2-difenil-1-etenilcarboniloxi(difenil)metil]-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il(difenil)metil (E)-2,3-difenil-2-propenoato ((R,R)-7)

A través del mismo procedimiento experimental que el detallado en el punto 4.5.1 (Método A), a partir de 5.0 g (10.7 mmoles) de (R,R)-TADDOL en 32 mL de Et2O seco,

se agregaron 16.05 mL (1.6 M, 25.7 mmoles) de n-butillitio en éter etílico y 7.74 g (32 mmoles) de cloruro de (E)-2,3-difenil-2-propenoilo (1d) en 6 mL de éter etílico anhidro. El bruto de reacción se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina neutra como adsorbente y una mezcla de hexano:Et2O (90:10) como eluyente. Se obtuvieron

8.45 g (9.63 mmoles, 90%) del correspondiente diéster insaturado (R,R)-7 como un sólido blanco, P.F.: 204-205 °C, lit.15 _{P.F.: 205-207 °C,} 

D25 = -41.9(c = 0.41, CHCl3).

La estructura del compuesto se confirmó mediante RMN. 1_{H-RMN (300 MHz, CDCl}

168 0.65 (6H, s, 2 x CH3), 6.10 (2H, s, 2 x CH), 6.70–7.58 (40H, m, Ar-H), 7.95 (2H, s, 2 x CH); 13_{C-RMN (75MHz, CDCl} 3): δ 27.82, 78.54, 89.01, 110.88, 126.80, 127.49, 127.60, 127.64, 127.99, 128.44, 129.37, 129.90, 130.74, 130.95, 134.41, 135.76, 141.29, 141.90, 144.07, 167.33.