Pese a que tradicionalmente se considera al SV basado en el receptor como la alternativa de primera elección cuando se dispone de la estructura del blanco molecular a resoluciones atómicas altas, recientes estudios sistemáticos han reivindicado al SV basado en el ligando [8,12,18]. En particular, el trabajo de Zhang y Muegge (comparando los resultados del SV mediante docking con técnicas de SV basadas en similaridad 3D y 2D para siete blancos moleculares conocidos, entre ellos la COX-2, el receptor de estrógeno y una
proteasa del virus HIV), indican que en la mayoría de los casos el desempeño del screening basado en el ligando supera al del screening basado en docking.
Perspectivas.
El proceso de desarrollo de un fármaco es como se describió un proceso largo y costoso, y está caracterizado por una alta tasa de atrición (un 90% de atrición hacia el final de las fases clínicas de evaluación; sólo uno de cada diez proyectos de desarrollo de fármacos culmina en un nuevo medicamento en el mercado). Una buena parte de esas atriciones (alrededor de un 60%) se debe a problemas vinculados con la Administración, Distribución, Metabolización y Eliminación (ADME) y a dificultades relacionadas con la toxicidad de los agentes terapéuticos en desarrollo; las atriciones asociadas a problemas de eficacia, mientras tanto, representan no más del 30% [19]. En la Fig. 5.1. se presentan las razones de fracaso de proyectos de desarrollo de nuevos fármacos; los valores han sido tomados de Schuster y col. (2005). 11% 10% 5% 2% 1% 39% 29% 3% Toxicidad en animales Toxicidad en humanos Interés comercial limitado Hallazgo de un candidato mejor Falta de presupuesto Dificultades farmacocinéticas Problemas de eficacia Otras
Fig. 5.1. Motivos de terminación prematura de proyectos de desarrollo de nuevos fármacos entre 1964 y 1985.
Esta situación ha motivado un cambio en el paradigma de desarrollo de nuevos fármacos en la última década. El paradigma anterior concentraba su atención en el descubrimiento de compuestos potentes, esto es, en la eficacia del nuevo agente terapéutico, concentrándose en las características ADME/Tox posteriormente, cuando ya se había invertido un capital considerable en el proyecto. El paradigma actual propone incluir filtros ADME/Tox en las primeras etapas del desarrollo, es decir, dirigir el proceso de screening inicial no sólo a la identificación de candidatos activos, sino también con un perfil farmacocinético y toxicológico adecuado [20,21]. En este trabajo se ha procurado generar y aplicar, siguiendo la tendencia actual, filtros computacionales que retengan no sólo estructuras con actividad sino además seguras y biodisponibles a nivel central luego de su administración oral.
Por último, cabe destacar dentro de las nuevas estrategias de SV el uso de metodologías por consenso tanto en SV basado en el ligando como en SV basado en el receptor. Las metodologías por consenso seleccionan estructuras identificadas como activas no por uno sino por
varios modelos QSAR independientes, sacrificando estructuras
correctamente clasificadas como activas por alguno de los modelos con el objeto de reducir el número de falsos positivos (Fig. 5.2) [12,22,23]. Otra tendencia es la aplicación de metodologías combinadas que emplean en las etapas iniciales del proceso de SV los filtros más eficientes desde el punto de vista computacional (por ejemplo, SV basado en similaridad o en descriptores 2D), reservando los filtros más costosos para las etapas finales (SV por superposición o SV basado en el receptor). Se consigue de esta manera una especie de sinergismo entre las distintas metodologías aplicadas, mediante metodologías que combinan los mejores aspectos de cada una de las aplicaciones mencionadas.
H3C N O N Cl N N H3C H N CH3 H3C OH N S Cl O Cl H3C CH3 H3C CH3 CH O NH2 O N O N H NH2 COOH Cl OCH3 Cl HO CH3 CH3 OH S PO O O H3C H3C N N HO CH3 CH3 OH O P O CH3 CH3 O F H3C CH3 H3CSO O O O O CH3 H3C CH3 N N CH 3 CH3 CH3 O P S O H3C O H3C CH O NH 2 O N N H3C H N CH3 H3C OH N N N CH3 H3C CH3 CH3 O N O CH3 CH3 H3CSO O O O O CH3 H3C CH3 OH O H3C CH3 NH2 N Cl Cl NH2 Cl COOH OH O2N NO2 NO2 H3C CH3 CH3 O
Fig. 5.2. Esquema de los fundamentos de las metodologías QSAR por consenso. Las estructuras en azul representan compuestos con la actividad que se busca; las estructuras en rojo compuestos inactivos. El conjunto en rojo representa el conjunto total de estructuras analizadas mediante SV. Los conjuntos azul y verde representan las estructuras señaladas como activas por el modelo QSAR 1 y el modelo 2, en ese orden (siendo que el modelo 1 y el modelo 2 modelan la actividad buscada y han sido generados de manera independiente). LA intersección de ambos modelos contiene las estructuras seleccionadas mediante QSAR por consenso. El modelo 1, en el ejemplo, incluye un 20% (2/10) de falsos positivos; el modelo 2 incluye otro 20% (2/10) de falsos positivos, pero la intersección incluye sólo un 16.7% (1/6). La intersección se ha enriquecido por lo tanto en compuestos activos si se compara con cada conjunto considerado de manera separada. Este enriquecimiento sacrifica compuestos activos que nos encuentran en la intersección. El conjunto universal de las estructuras sometidas a screening incluye, en el ejemplo, un falso negativo.
Aproximaciones utilizadas en el presente trabajo.
La estrategia utilizada en el presente trabajo de tesis se basa fundamentalmente en el uso de SV basado en descriptores de baja dimensionalidad, con aplicación posterior de filtros ADME/Tox para retener estructuras biodisponibles a nivel central tras administración oral y seguras. Sin embargo, en los anexos I y II se presentan aplicaciones de modelos basados en coeficientes de similaridad y técnicas combinadas 2D-3D QSAR. Se han explorado, de esta manera, los tres tipos de SV basado en el ligando que se describieron en este
capítulo, utilizando además las estrategias más modernas de SV que contemplan la asociación sinérgica de diferentes técnicas.
Adicionalmente, el anexo IV presenta una aplicación original del SV: la búsqueda en grandes bases de datos, mediante SV, no ya de estructuras bioactivas sino de reactivos químicos específicos.
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