Sistema IGF

El sistema IGF está constituido por los ligandos IGF-I e IGF-II, los receptores IGF-IR, IR e IGF-IIR/Manosa 6-fosfato, seis proteínas de unión a IGF (IGFBP-1 a -6) y proteasas específicas para las proteínas de unión (Figura 1). El IGF-I y el IGF-II comparten un 50% de homología con la insulina, la principal diferencia está en que estos péptidos retienen la cadena C que es clivada en la prolinsulina (Jones and Clemmons 1995). La respuesta celular a los IGFs están mediadas por el receptor IGF-IR, mientras que el receptor IGF- IIR/Manosa 6-fosfato, es primariamente responsable de la depuración del IGF-II, aunque recientemente se ha planteado un papel en la modulación de vías de señalización intracelular. Los receptores de IGF-I y de Insulina (IR) presentan una homología del 60% en la secuencia de aminoácidos, ambos receptores son homodímeros ensamblados a partir de cadenas α/β, poseen actividad de tirosina quinasa y la unión con los ligandos conduce a su activación por fosforilación en residuos de tirosina del dominio citosólico. La presencia de receptores híbridos IGF-IR/IR se ha descrito en células que expresan los dos tipos de receptores (Belfiori, Frasca et al. 2009).

El hígado es el principal sitio de síntesis de IGF-I dependiente de GH y contribuye con el 75% del péptido en la circulación. El sistema IGF es esencial para el crecimiento embrionario y postnatal normal, y juega un papel importante en la función del sistema inmune, la linfopoyesis y el crecimiento óseo entre otras funciones fisiológicas. La desregulación del sistema IGF dirige, entre otras patologías, a la estimulación del crecimiento y supervivencia de células cancerosas (LeRoith and D. 2003; Denley, Cosgrove et al. 2005).

Hacia 1950, una primera aproximación a las acciones del eje GH/IGF-I planteó que el crecimiento somático estaba determinado por GH actuando sobre el hígado para estimular la síntesis y liberación de IGF-I, el cual mediaba los efectos de GH en varios tejidos (Salmon and Daughaday 1957). Sin embargo, la clonación del gen igf-I humano y de rata a finales de la década de 1980 (Shinar, Endo et al. 1993) y la detección de su expresión en casi todos los tejidos, permitieron demostrar los efectos locales de tipo

paracrino/autocrino del IGF-I, además de los ya conocidos de tipo endocrino (D’ercole, Applewhite et al. 1980). El papel crítico del sistema IGF en el crecimiento somático se ha establecido en ratones con eliminación de los genes de igf-I e igf-II y de sus receptores mediante el empleo de tecnologías de recombinación homóloga (Shinar, Endo et al. 1993).

Los IGFs son potentes mitógenos de un gran número de tipos celulares, incluidos los del sistema inmune y son esenciales para el crecimiento y desarrollo normal y es conocido que su actividad biológica está controlada por varios factores. En primer lugar, el número de sitios receptores para IGF-I en la superficie de las células blanco determina la intensidad del efecto del péptido. La mayoría de los efectos del IGF-I sobre el crecimiento y diferenciación son mediados a través de su unión al IGF-IR (Leroith, Werner et al. 1995). En segundo lugar, el IGF-I en la circulación se encuentra formando complejos con las IGFBPs (Jones and Clemmons 1995). La mayor parte del IGF-I se encuentra en forma de un complejo ternario de 150 kDa consistente de IGF-I, IGFBP-3, proteína de unión predominante en el suero (42-45 kDa) y en menor proporción con IGFBP-5, y una subunidad ácido lábil (ALS, 84-89 kDa) (Figura 1). La asociación con ALS prolonga la vida media del IGF-I en el suero y facilita sus acciones endocrinas (Denley, Cosgrove et al. 2005). El IGF-I restante se encuentra en forma de complejos binarios (50 kDa) con las demás IGFBPs (aproximadamente 20%) o circula en forma libre (<5 %). Las principales funciones de las IGFBPs son el transporte de los IGF en la circulación y su distribución a los tejidos, prolongación de su vida media protegiéndolos de la degradación y controlando su acceso al receptor IGF-1R. El hígado es la fuente principal de IGFBP-3 y ALS cuya síntesis es dependiente de GH. En los tejidos el IGF-I se encuentra principalmente como complejos binarios. El bazo y timo de ratón expresan IGFBP-2, -4 y -5 y adicionalmente el bazo expresa IGFBP-3 y -6, mientras que IGFBP-1 es indetectable en ambos tejidos (Domene, Meidan et al. 1994; Mejia and Sanchez 2004). En tercer lugar, la biodisponibilidad del IGF-I está regulada por la cantidad de factores de crecimiento producidos y secretados por las células capaces de su síntesis. Del mismo modo, la expresión del gen del receptor IGF-IR está estrechamente controlada por los niveles locales y circulantes de un número de hormonas y factores de crecimiento. Estos componentes actúan conjuntamente en el control de diversos procesos biológicos cruciales que incluyen crecimiento, protección contra apoptosis, proliferación, diferenciación y migración celular. De la misma forma una desregulación en los componentes del sistema IGF se encuentra asociada a distintos estados patológicos (Eivindson, Gronbak et al. 2007; Guvakova 2007 ).

Figura 1. Representación del sistema IGF. El sistema IGF consiste de los péptidos (IGF-I, IGF-II e insulina), los receptores (IGF-IR, dos isoformas del receptor de insulina IR-A e IR-B, híbridos IGF-IR:IR e IGF-2R) y seis proteínas de unión de alta afinidad por los IGFs (IGFBP-1 a 6). Los IGFs circulan principalmente en un complejo ternario conformado por IGF:IGFBP-3:ALS. La liberación de los IGFs de las IGFBPs ocurre luego de la proteólisis de la IGFBP ó la unión a la matriz extracelular (ECM). Las IGFBPs también pueden actuar de forma independiente a IGF por medio de receptores que aun no se encuentran bien definidos. (Denley, Cosgrove et al. 2005).