Situación en Chile

Durante el año 2017, se incautó en nuestro país la sustancia etizolam, siendo una de las NSP más recientes detectadas en Chile.

2. Clasificación Química, Síntesis y/u Obtención

2.1 Estructura química base

La NSP etizolam o 4-(2-clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina, pertenece al grupo de “otras sustancias” cuando se clasifica como una nueva sustancia psicoactiva425_{. Etizolam es un análogo de benzodiacepina, clasificado como tienodiacepina. Esto} debido a que el anillo benceno ha sido reemplazo por un anillo de tiofeno fusionado con un anillo de triazol426_{. Las sustancias con estas características estructurales también son categorizadas como} tienotriazolodiazepinas427_.

Es relevante mencionar que esta analogía con benzodiacepinas también se presenta en otras sustancias como el brotizolam, droga que ya se encuentra tipificada en el Decreto Supremo N° 867, del Ministerio del Interior y Seguridad Pública428,429_.

423_{UNODC. Early Warning Advisory (EWA) on New Psychoactive Substances (NPS). Disponible en:}

https://www.unodc.org/LSS/Home/NPS.

424_Idem. 425_Idem.

426_{Drug Enforcement Administration (DEA). ETIZOLAM. Disponible en:}

https://www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/etizolam.pdf

427 _{WHO.(2015). ETIZOLAM. Pre-Review Report. Expert Committee on Drug Dependence, Thirty‐seveth Meeting. Geneva. Disponible}

en: http://www.who.int/medicines/access/controlled-substances/5.7_Etizolam_PreRev.pdf

428_{William A. Banks. (1995). Current Pharmaceutical Design.Disponible en: https://benthamscience.com/journals/current-}

pharmaceutical-design/editorial-board/

429 _{Ministerio Del Interior y Seguridad Pública. Decreto Supremo N° 867. Aprueba Reglamento de la Ley nº 20.000 que Sanciona el}

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Figura N°2. Comparación de la estructura química de etizolam vs brotizolam

Todas imágenes de estructuras químicas presentadas en este reporte fueron realizadas con el programa ACD/ChemSketch (freeware)430_.

2.2 Usos lícitos conocidos

En general las sustancias clasificadas como benzodiacepinas, u otras que poseen el mismo tipo de efectos, son empleadas terapéuticamente para el tratamiento de ansiedad, insomnio y convulsiones431_{. En particular, etizolam, posee autorización para ser comercializado como} producto farmacéutico en países como Italia, Japón e India, donde su principal uso es para el tratamiento de ansiedad y depresión432_.

2.3 Forma física y vías de administración

En cuanto a su presentación, estas sustancias pueden encontrarse en formas sólidas, generalmente en comprimidos o estampillas (blotters), capsulas (gránulos) y en polvo. Pueden adquirirse a través de internet433.

En cuanto a las vías de administración, estas se relacionan directamente a las formas físicas en las que se encuentran. Los usuarios que adquieren dicha NSP en forma de estampillas, ocupan la vía sublingual434_{. La forma más común es la vía oral, debido a que comúnmente esta sustancia se} presenta como comprimidos o incluso pellet435_.

430 _{ACD/ChemSketch (freeware) 2012 , Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, www.acdlabs.com.}

431_{UNODC. Non-medical use of benzodiazepines: a growing threat to public health? (Global Smart Update). Disponible en:}

https://www.unodc.org/documents/scientific/Global_SMART_Update_2017_Vol_18.pdf

432_Idem.

433 _{Chem. Etizolam. Disponible en: https://www.chem.eu/etizolam}

434 _{Erowid. Erowid Experience Vaults. Disponible en:https://erowid.org/experiences/exp.php?ID=110025} 435 _{Talk Frank. Etizolam. Disponible en: http://www.talktofrank.com/drug/etizolam}

110 2.4 Método de síntesis

Una de las primeras síntesis descritas de etizolam, corresponde al trabajo de Taharaet al.en 1978. En este método, descrito en un reciente reporte de la Organización de la Salud, emplea como precursor una tienodiazepinona adecuada (p.ej. 5-(2-Clorofenil)-7-etil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3- e][1,4]diazepin-2-ona), en donde se reemplaza el grupo cetona por un grupo hidrazina o acilhidrazina (A), para luego condensar el grupo hidracina o ciclar la acildrazina y de esta manera entregar un producto del tipo tienotriazolodiacepina como etizolam (B) . También se han descrito otras metodologías que proponen hacer más eficiente el proceso de obtención (Naik et. al. 2012)436_.

Figura N°3. Síntesis de etizolam a partir de una tienodiazepinona adecuada

436_{Naik AM, Sawant SD, Kavishwar GA, Kavishwar SG. (2012). Process for preparation of triazolbenzodiazepine derivatives, US 8106189}

111 2.5 Precursores y sustancias químicas esenciales utilizadas

La síntesis considera la utilización del precursor tienodiazepinona adecuada. Por ejemplo, 5-(2- Clorofenil)-7-etil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-ona. Además hidracina o acilhidrazina. Como sustancias químicas esenciales se pueden identificar el uso de tolueno. También se identificó el empleo de anhídrido carboxílico y ácido p-toluenosulfónico.

3. Efectos Farmacológicos y Otros 3.1 Farmacología

La NSP etizolam es un ansiolítico potente con un efecto farmacológico que tiene un perfil similar al de las benzodiazepinas que son consideradas clásicas (alprazolam, midazolam y brotizolam), por lo que presenta propiedades farmacológicas similares a este tipo de fármacos. Tiene afinidad por receptores GABA tipo A y ha demostrado tener un efecto similar a benzodiacepinas como alprazolam, aunque con menores efectos secundarios que diazepam. Además de generar una menor tolerancia y dependencia en comparación con lorazepam437438_.

En cuanto a la farmacocinética de etizolam, a dosis terapéuticas orales (comprimidos 0,5 mg), la absorción es rápida, alcanzándose una concentración plasmática máxima luego de 0,5-2 horas. La vida media de eliminación promedió es 3,4 horas. Su metabolito principal es α-hidroxietolam y se considera como una benzodiazepina de acción corta439_.

Por ejemplo, un estudio realizado en Italia en el año 1990, confirma la efectividad de etizolam en dosis de 0,25-0,50 mg, y a pesar de concluir que en general fue bien tolerado, explica que se generan efectos secundarios como somnolencia diurna, los que fueron de gravedad leve a moderada440_{. A pesar de estos efectos adversos informados y los confirmados más adelante como} el estudio realizado por Fukami y Hashimoto (2010) sobre la inducción en la prolongación en latencia P300 (función cognitiva), continúa utilizándose en el tratamiento de ansiedad asociada a depresión441_.