Sulfamidas, trimetoprim y sus asociaciones

Las sulfamidas son derivados de la sulfanilamida, sustancia que reúne las condiciones necesarias para ejercer actividad antibacteriana. Las distintas sulfamidas se diferencian entre sí por los sustituyentes existentes en el grupo amido y, a veces, presentan también sustituyentes en el grupo amino.

Los usos terapéuticos de las diferentes sulfamidas dependen de sus perfiles farmacocinéticos. Estos, a su vez, dependen en cierto grado de su solubilidad, que, para muchas sulfamidas, dependerá del pH y de la capacidad tamponadora del agua. Como resultado de todo ello, los perfiles farmacocinéticos de algunas sulfamidas varían entre peces en agua dulce y salada, y puede haber profundas diferencias farmacocinéticas entre peces y mamíferos (y en algunos casos existen también diferencias entre ambos y las aves) Otro factor relacionado que conviene tener en cuenta, es la polaridad de los compuestos, ya que los compuestos no polares son más liposolubles y atraviesan las membranas celulares más fácilmente. Por ejemplo, aunque tiene una eficacia terapéutica limitada, la sulfanilamida es rápidamente absorbida, alcanza elevadas concentraciones en tejidos y no se ve afectada significativamente por el pH del agua.

Las sulfamidas que son escasamente solubles en agua sólo podrán ser utilizadas en peces por vía tópica en casos de rozaduras, úlceras o heridas cutáneas, aunque algunas de ellas, que no se absorben en mamíferos, se pueden absorber en cierto grado por los peces.

La mayoría de las sulfamidas son moderadamente solubles y presentan una absorción oral moderada, permaneciendo en sangre y tejidos el tiempo suficiente para tener una acción terapéutica significativa en infecciones sistémicas.

Finalmente, las sulfamidas que son muy solubles en agua se eliminan rápidamente. Con frecuencia se eliminan inalteradas y alcanzan elevadas concentraciones en orina. Dentro de ellas, el Sulfisoxazol se ha utilizado ocasionalmente en peces.

Las sulfamidas ejercen su acción impidiendo la síntesis de ácido fólico en las células bacterianas, evitando de forma competitiva que el ácido para-aminobenzoico (PABA) se una a la molécula de ácido fólico. Concretamente compiten con el PABA por la enzima dihidropteroatosintetasa. Este mecanismo no produce la muerte de las bacterias, sino que inhibe el crecimiento de las mismas (son bacteriostáticos)

Las sulfamidas tienen un amplio espectro de actividad y, puesto que fueron los primeros antibacterianos modernos desarrollados, miembros del grupo han sido utilizados para prácticamente todas las enfermedades bacterianas de los peces. Sin embargo, la dosis necesaria con frecuencia se encontraba próxima a la dosis mínima tóxica y además muchas bacterias desarrollaban resistencia fácilmente, por lo que actualmente su uso es escaso, excepto en combinación con Trimetoprim, ya que la actividad de la combinación de ambos fármacos posee una actividad superior a la de los dos fármacos administrados individualmente, es decir, es sinérgica.

Una de las ventajas de las sulfamidas con respecto a otros antibacterianos en peces es que se absorben a través de las branquias. La administración por inmersión es, por lo tanto, viable y es de particular valor en el caso de los alevines.

En cuanto a los residuos, en animales productores de carne, la depleción de los residuos en tejidos también va a variar en función de factores tales como las características físico-químicas del compuesto, su formulación, la vía de administración, las especies animales tratadas, genotipos, etc.

No obstante, el Comité de Medicamentos Veterinarios recomendó la inclusión de las sulfamidas en el Anexo I del Reglamento nº 2377/90, determinando unos niveles de LMR de 100

µg/kg en leche en especies bovina, ovina y caprina, indicando, asimismo, que los residuos combinados de todas las sustancias del grupo de las sulfamidas no deberían exceder los 100

µg/kg.

Trimetoprim

Trimetoprim es un derivado sintético de la diaminopirimidina, antagonista del ácido fólico, muy utilizado en asociación con las sulfamidas, ya que produce un efecto sinérgico.

La acción del Trimetoprim se basa en que impide la síntesis del ácido tetrahidrofólico al unirse a la enzima dihidrofolato-reductasa.

La sinergia que se produce con las sulfamidas se debe a que ambos fármacos inhiben la misma fase metabólica de la bacteria en dos pasos sucesivos.

Para que se produzca la acción sinérgica, es esencial que ambos fármacos se encuentren en el lugar de acción al mismo tiempo. Esto significa que se ha de elegir para la combinación una sulfamida que tenga un perfil farmacocinético similar al del Trimetoprim en la especie correspondiente. No obstante, la multiplicidad de especies animales junto con las características farmacocinéticas de las distintas sulfamidas en cada una de ellas, y las características farmacocinéticas del propio Trimetoprim hacen la elección de la combinación ideal difícil en veterinaria.

En el caso concreto de los peces, el mercado no justifica el coste de una búsqueda extensiva de la sulfamida ideal para combinar con Trimetoprim, pero la combinación de Sulfadiazina y Trimetoprim ha demostrado ser activa frente a forunculosis, especialmente en trucha arco iris, a dosis que claramente indican que se está produciendo sinergia. Además, se ha demostrado sinergia “in vitro” frente a otros patógenos bacterianos de los peces.

De hecho, se ha señalado que la combinación sulfamida-trimetoprim es activa en peces frente a infecciones producidas por distintas Aeromonas, Vibrio anguillarum y V. salmonicida,

Pasteurella piscicida, Yersinia ruckeri, Edwarsiella ictaluri y E. tarda. Por el contrario, ha

demostrado poca actividad frente a estreptococos y ninguna frente a Pseudomonas spp.

La pauta de dosificación recomendada habitualmente de una combinación de Sulfadiazina- Trimetoprim (1:5) es de 30 mg/kg del total de los principios activos diariamente durante 7-10 días.

El Comité de Medicamentos Veterinarios ha recomendado la inclusión en el Anexo I del Reglamento nº 2377/90 (CEE) de acuerdo con la siguiente tabla:

Sustancia farmacológica activa Residuo marcador Especie

animal LMR Tejidos diana Otras

Trimetoprim Trimetoprim Pescados 50 µg/kg

Músculo y piel en proporciones

naturales