* Ruxolitinib está pendiente de comercialización en España.
Abstención terapéutica
Tratamiento de la anemia
Tratamiento de las manifestaciones
hiperproliferativas
Trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos
Agentes eritropoyéticos
(darbepoetina 150-300 µg/día)
Anabolizantes (danazol 600 mg/día inicio)
Corticoides (prednisona 0.5-1 mg/kg/día)
Agentes inmunomoduladores ± prednisona
(talidomida 50 mg/día, lenalidomida 10 mg/día)
Agentes citorreductores (hidroxiurea 0.5 a 2 g/día)
Esplenectomía
Irradiación esplénica
Inhibidores de JAK (eg. Ruxolitinib: 5, 15 o 20 mg/12h
según cifra de plaquetas).
59
58
5.6. Trasplante de progenitores hemopoyéticos en la mielofibrosis
5.6.1. INDICACIONES
El trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (alo-TPH) es la única modalidad tera-
péutica con potencial curativo de la mielofibrosis (MF). Sin embargo, en la práctica son pocos los
pacientes sometidos a este procedimiento. Ello se debe fundamentalmente a la edad avanzada de la
mayoría de los pacientes. Así, la edad mediana al diagnóstico de la MF es de 65 años, siendo éste el
límite que la mayoría de grupos establecen para el alo-TPH. Por otra parte, este procedimiento conlleva
una importante mortalidad y morbilidad, incluso en su modalidad con régimen de acondicionamiento
de intensidad reducida (o RIC, del inglés reduced intensity conditioning), por lo que deben valorarse,
además, el estado general del paciente y sus posibles comorbilidades. Otro aspecto de gran importancia
es el grupo pronóstico. Si bien los resultados del trasplante son mejores en los enfermos de pronóstico
menos desfavorable, existe un consenso generalizado en no trasplantar a los pacientes con MF de bajo
riesgo, dada su larga esperanza de vida y el riesgo de mortalidad asociado al trasplante. Aunque existe
cierta controversia con respecto a los pacientes de riesgo intermedio-1, grupo en el que los resultados
del trasplante serían relativamente buenos, la mayoría de autores consideran aún excesiva la mortalidad
del procedimiento para recomendarlo en estos pacientes. Por tanto, el consenso mayoritario reserva el
alo-TPH para los pacientes con MF de alto riesgo (de edad < 65-70 años y con relativo buen estado
general) y para los de riesgo intermedio-2 con citogenética desfavorable (+8, -7/7q-, -5/5q-, i17q,
12p- y reordenamiento 11q23) o fracaso al tratamiento farmacológico.
5.6.2. ESPLENECTOMÍA PRE-TRASPLANTE
Es éste un aspecto controvertido del trasplante en la MF. Aunque la recuperación hemopoyética
post-trasplante es mejor en los pacientes esplenectomizados, el riesgo asociado a la esplenectomía no
es desdeñable. Por ello, no se recomienda la esplenectomía previa de manera indiscriminada, pero sí
considerarla en pacientes con esplenomegalia de gran tamaño, especialmente si la MF está en fase de
osteosclerosis, situación asociada a una mayor frecuencia de fallo del implante. Actualmente están en
marcha ensayos para determinar el papel de los inhibidores de JAK2 para reducir la esplenomegalia antes
del trasplante.
En cuanto al acondicionamiento estándar, los datos disponibles indican que el empleo de busul-
fán, a dosis ajustadas para conseguir niveles plasmáticos adecuados, conllevaría una menor mortalidad
relacionada con el trasplante y una mayor supervivencia que los regímenes basados en la irradiación
corporal total. En lo que respecta a los regímenes de intensidad reducida, el más utilizado es la com-
binación de fludarabina y busulfán.
Globalmente, los resultados del alo-TPH de intensidad reducida son algo superiores a los del
trasplante convencional, debido a la menor mortalidad precoz. No obstante, en una revisión de la
literatura la supervivencia a los 5 años osciló entre el 50 y el 67% con el RIC y entre el 31 y el 61%
con el trasplante convencional.
5.6.3 RÉGIMEN DE ACONDICIONAMIENTO
Tras el trasplante, la resolución de la fibrosis puede ser relativamente tardía (entre 6 y 12 meses),
por lo que no es aconsejable realizar una biopsia medular de control antes de los 6 meses. En el caso
de la MF JAK2-positiva, CALR-positiva o MPL-positiva, debe efectuarse un control periódico post-tras-
plante de la mutación en sangre periférica, utilizando siempre que sea posible técnicas moleculares
cuantitativas. Además, en el caso de existir alteraciones cromosómicas, deben realizarse estudios cito-
genéticos post-trasplante para comprobar si éstas han desaparecido.
5.6.4. EVALUACIÓN POST-TRASPLANTE
Dado que en la MF el trasplante con acondicionamiento estándar se asocia a una mortalidad
muy elevada por encima de los 45 años, en general se recomienda a partir de esa edad el empleo
de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), reservando el acondicionamiento
convencional para los pacientes más jóvenes.
5.7. Bibliografía
1.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (2008) WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid
Tissues, 4th edición, IARC Press, Lyon, France.
2.
Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic
criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad
hoc international expert panel. Blood 2007, 110:1092-1097.
3.
Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F,et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment
of cellularity. Haematologica 2005, 90:1128-32.
4.
Brousseau M, Parot-Schinkel E, Moles MP, et al. Practical application and clinical impact of the WHO histopa-
thological criteria on bone marrow biopsy for the diagnosis of essential thrombocytemia versus prefibrotic primary
myelofibrosis. Histopathol 2010, 56: 58-767.
5.
Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essen-
tial thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis
Research and Treatment. Leukemia 2008, 22:437-438.
6.
Reilly JT, McMullin MF, Beer P, et al. Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis. Br J Haematol
2012, 158:453-71.
7.
Cervantes F, Dupriez B, Passamonti F, et al. Improving survival trends in primary myelofibrosis: an international
study. J Clin Oncol 2012; 30:2981-87.
8.
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. A new prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a
study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113:2895-01.
9.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi A, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelo-
fibrosis: a study by the International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment. Blood
2010; 115:1703-08.
10.
Gangat N, Pardanani A, Hanson CA, et al. DIPSS-Plus: A refined dynamic international prognostic scoring
system(DIPSS) for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and
transfusion status. J Clin Oncol 2011; 29:392-97.
11.
Guglielmelli P, Biamonte F, Score J, et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis.
Blood 2011; 118:5227-34.
12.
Vannucchi A, Lasho TL, Guglielmelli P et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia
2013;27:1861-9.
13.
Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood 2011;117:3494-3504.
14.
Cervantes F. Modern management of myelofibrosis. Br J Haematol 2005;128:583-592.
15.
Barbui T, Barosi G, Birbegard G, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical con-
cepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011;29:761-770.
16.
Guardiola Ph, Anderson JE, Bandini G, et al. Allogeneic stem cell transplantation for agnogenic myeloid me-
taplasia: a European Group for Blood and Marrow Transplantation, Société FranÇaise de Greffe de Moelle, Gruppo
Italiano per il Trapianto del Midollo Osseo, and Fred Hutchinson Cancer Research Center collaborative study. Blood
1999; 93:2831-2838.
17.
Begna KH, Mesa RA, Pardanani A,et al. A phase-2 trial of low-dose pomalidomide in myelofibrosis. Leukemia
2011 Feb;25(2):301-4.
18.
Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarba-
mide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process.
Br J Haematol 2010 Mar;148(6):961-3.
19.
Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis.
N Engl J Med 2012;366:799-807.
20.
Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofi-
brosis. N Engl J Med 2012;366:787-798.
21.
Harrison C, Mesa R, Ross D, et al. Practical management of patients with myelofibrosis receiving ruxolitinib.
Expert Rev Hematol 2013:511-23
22.
Agencia Europea de Medicamento. Información de producto de Jakavi® (ruxolitinib). http://www.ema.europa.
eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002464/WC500133223.pdf
23.
Verstovsek S, Kantarjian HM, Estrov Z, et al. Long-term outcome of 107 patients with myelofibrosis recei-
ving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood
2012;120:1202-1209.
24.
Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Efficacy, safety and survival with ruxolitinib treatment in patients with
myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica 2013 ;98:1865-71.
25.
Vanucchi et al. Oral presentation at 2013 EHA congress. Haematologica June 2013 98: 1-768 (Suppl.).
26.
Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA, et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Bone Marrow
Transplant 2010;16:358-67.
27.
Scott BL, Gooley TA, Sorror ML, et al. The Dynamic International Prognostic Scoring System for myelofibrosis
predicts outcomes after hematopoietic cell transplantation. Blood 2012; 119:2657-64.
28.
Kröger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in
patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European
Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114:5264-70.
29.
Alchalby H, Kröger N. Reduced-intensity conditioning followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplan-
tation in myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2010; 5:53-61.
30.
GuptaV, Parameswaran H, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell trasplantation for myelofibrosis in the era
of JAK inhibitors. Blood 2012; 120:1367-79.
