El tejido adiposo como órgano endocrino

Como se mencionaba en apartados anteriores, además de encargarse del almacenamiento de energía en forma de lípidos, el tejido adiposo es considerado un órgano endocrino y secreta varias hormonas tales como la leptina y adiponectina (Iwabu et al., 2010), factores de crecimiento como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (Hagberg et al., 2012), mediadores pro- y anti-inflamatorios (integrina α4, interleuquinas IL-6, IL-1β y el factor de necrosis tumoral TNF-α) (Xu et al., 2003) y proteínas del complemento (Wang et al., 2014). Estos factores que se liberan por el tejido adiposo se denominan colectivamente adipoquinas (Berg and Scherer, 2005) e intervienen en funciones tan relevantes como la regulación de la homeostasis energética y vascular, sensibilidad a la insulina, angiogénesis, regulación del metabolismo lipídico y en la respuesta inmune (de Oliveira et al., 2015). Se precisa un control de la secreción de estos factores ya que alteraciones en la concentración de adipoquinas causan modificaciones en la homeostasis corporal como ocurre en condiciones de obesidad, DM2 y síndrome metabólico (Lanthier and Leclercq, 2014).

2.1 Adipoquinas

Las adipoquinas son proteínas producidas principalmente por los adipocitos. Aunque el tejido adiposo secreta una gran variedad de factores, sólo la leptina y adiponectina (y, posiblemente, la resistina, la adipsina, y visfatina) se producen principalmente por los adipocitos y pueden por lo tanto ser debidamente clasificadas como adipoquinas (Fantuzzi, 2005).

Aunque las adipoquinas tienen múltiples funciones metabólicas, nos centraremos principalmente en las inflamatorias que juegan un papel importante en la resistencia a la insulina inducida por obesidad. En este sentido, dividimos las adipoquinas en pro- y anti- inflamatorias según sus efectos sobre la respuesta inflamatoria en el tejido adiposo (Leal Vde and Mafra, 2013).

2.1.1 Leptina

La leptina es una proteína multifuncional de 16 kDa secretada principalmente por los adipocitos y es fundamental en la regulación del balance energético.

El control del apetito es la función principal de leptina. De hecho, los ratones con una mutación en el gen de leptina (ratones ob / ob ) o en el receptor de la leptina (ratones db/db), así como individuos humanos con mutaciones en los mismos genes sufren de obesidad mórbida (Friedman, 2002).

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La leptina se secreta en el tejido adiposo por lo que tiene efectos directos sobre el mismo o indirectos sobre otros órganos periféricos tales como hígado, músculo, hueso, hipófisis o páncreas. La leptina también juega un papel importante en la regulación de la homeostasis de la glucosa, independiente de las acciones en la ingesta de alimentos, gasto de energía o el peso corporal. La leptina mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado y músculo esquelético y regula la función de las células β del páncreas (Marroqui et al., 2012).

Además, la leptina tiene efectos proinflamatorios promoviendo la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α, IL-12) e inhibe las citoquinas anti-inflamatorias Th2 como IL-4 en células T CD4+ (Lord et al., 1998).

Los niveles circulantes de leptina y su expresión en el tejido adiposo se incrementan en respuesta a citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1) (Gan et al., 2012) y la endotoxina LPS (Grunfeld et al., 1996).

En resumen, las interacciones entre la leptina y la inflamación son bidireccionales: citoquinas proinflamatorias aumentan la síntesis y liberación de leptina, que a su vez contribuye a mantener un estado inflamatorio crónico característico de la obesidad (Paz-Filho et al., 2012)(Figura 4).

Figura 4: Interacción entre la leptina y citoquinas. La leptina regula la producción de citoquinas

proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleuquina 1 (IL-1), y la interleuquina (IL-6). Estas citoquinas aumentan la expresión del ARNm de la leptina, y posteriormente la producción de leptina. Se ha postulado que este sería el mecanismo de inflamación crónica en individuos obesos (Modificado de Paz-Filho et al., Arq Bras Endocrinol Metabol 2012).

2.1.2 Adiponectina

Es una adipoquina altamente expresada por los adipocitos con propiedades anti-inflamatorias y, de hecho, constituye una de las hormonas circulantes más abundantes. La adiponectina es una proteína de 30 kDa metabólicamente activa que se asocia inversamente con la obesidad, resistencia a la insulina, y la aterosclerosis (Kadowaki and Yamauchi, 2005). Se han descrito dos

ADIPOCITOS CITOQUINAS TNF-α, IL-6, IL-1 Leptina Leptina mRNA Expresión

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receptores de adiponectina, AdipoR1 y AdipoR2, que son particularmente abundantes en músculo y en hígado aunque también se expresan en otros tejidos (Yoo and Choi, 2014). Por otra parte, está claramente establecido que existe una relación inversa entre los niveles de adiponectina en plasma y el índice de masa corporal así como la resistencia a insulina y el estado inflamatorio (Esfahani et al., 2015).

2.1.3 Citoquinas (TNF-α, IL-6 e IL-18) y Quimioquina MCP-1

El tejido adiposo secreta numerosas moléculas incluyendo varias citoquinas. Las citoquinas son polipéptidos producidas por células del sistema inmune y por el tejido adiposo, en donde juegan un papel importante en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos y participan en la regulación del balance energético del organismo (Grant and Stephens, 2015).

Entre las citoquinas proinflamatorias más importantes producidas por el tejido adiposo se encuentran TNF-α e IL-6.

La interleuquina 6 (IL-6) es una citoquina proinflamatoria que además de ser producida por macrófagos, linfocitos activados y células endoteliales, es también producida por los adipocitos (Zhang et al., 2014) y puede estar involucrada en la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad. Clínicamente, los niveles plasmáticos de IL-6 se correlacionan positivamente con la adiposidad en humanos (Fried et al., 1998) de tal manera que los niveles de IL-6 aumentan en sujetos obesos y se observó una reducción de los niveles de IL-6 con la pérdida de peso (Ziccardi et al., 2002). Además, los niveles plasmáticos de IL-6 incrementan en pacientes con diabetes tipo 2 y el aumento de estos niveles son predictivos para el desarrollo de la diabetes tipo 2. Se estima que aproximadamente un tercio del total de IL-6 circulante es producida por el tejido adiposo, y es posible que el aumento de la secreción de IL-6 en condiciones de obesidad contribuya a la disfunción metabólica. Sin embargo, el papel de la IL-6 en obesidad y en la resistencia a la insulina ha sido motivo de controversia (Kwon and Pessin, 2013). La administración periférica de IL-6 interrumpe la señalización de la insulina debido al aumento de la expresión de SOCS3 en hepatocitos sugiriendo que la expresión de IL-6 inducida por obesidad media en la resistencia a la insulina (Senn et al., 2003).

Por el contrario, ratones deficientes en IL-6 muestran una obesidad y una inflamación hepática y la administración de IL-6 invierte la resistencia a la insulina (Matthews et al., 2010).

Por lo tanto, las diferentes acciones de IL-6 en la señalización de la insulina pueden ser debidas a sus acciones dispares en diferentes órganos (hígado frente al músculo) o las diferentes fuentes de IL-6 (músculo frente a grasa) (Mooney, 2007, Pedersen and Febbraio, 2007).

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Anteriormente ya detallamos las características de la otra citoquina proinflamatoria más importante producida además de por los monocitos/macrófagos por el tejido adiposo como es TNF-α. En el tejido adiposo, TNF-α induce lipólisis en adipocitos aumentando los ácidos grasos libres (Zhang et al., 2002) que a su vez se unen a TLR4, promoviendo la expresión de factores proinflamatorios a través de la activación de NF-kB (Lee et al., 2001). En consonancia con este modelo, ratones deficientes en TLR4 muestran una mejora en la resistencia a la insulina (Kim et al., 2007). El tejido adiposo produce además otras citoquinas tales como IL-1 e IL-18 que se incrementan en el suero de sujetos obesos (Fantuzzi, 2005, Esposito et al., 2002). Las quimioquinas son una familia de citoquinas que inducen la quimiotaxis de leucocitos y están profundamente implicados en el desarrollo de enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes. Estudios previos han demostrado que los preadipocitos y adipocitos secretan quimioquinas, como la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) también conocida como CCL2 que contribuye al reclutamiento de monocitos en el tejido adiposo por lo que se correlaciona con la adiposidad corporal (Christiansen et al., 2005). Otras citoquinas que produce el tejido adiposo son resistina, retinol-binding protein 4 (RbP4), lipocalina 2,

angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2) y CXC-chemokineligand 5 (CXCL5) (Ouchi et al., 2011).