Terapia de reemplazo hormonal

La terapia hormonal de reemplazo (TRH) consiste en la administración de medicamentos con el objetivo de suplir y alcanzar la dosis fisiológica de las hormonas producidas por las gónadas femeninas (Yanes y Chío, 2004). En el síndrome climatérico el tratamiento hormonal está indicado en aquellas mujeres que han sido estudiadas con este fin, en las cuales no exista riesgo para su salud, con controles evolutivos, y que deseen someterse a dicho tratamiento con el objetivo de mejorar su calidad de vida.

La TRH es una intervención farmacológica cuyo objetivo es evitar o atenuar las consecuencias de los cambios hormonales que ocurren en las mujeres a partir de la menopausia; se considera el estándar de oro para el tratamiento de los síntomas menopáusicos y la osteoporosis, sin embargo, su aplicación aún sigue en controversia (Texón y Márquez, 2006).

El tratamiento apropiado con estrógenos es decisivo para el manejo de los problemas asociados con la peri y postmenopausia, y la protección de la salud a largo plazo (Chacín, 2008). La TRH produce una mejoría de los síntomas vasomotores principalmente de bochornos y sudoración, 30 % con estrógenos solos y 80 % con terapia hormonal combinada; asimismo se ha indicado que la TRH reduce en forma significativa los síntomas depresivos (Texón y Márquez, 2006).

La TRH contribuye a una mejoría notable de los trastornos del sueño frecuente en las menopáusicas, ya que reduce las oleadas de calor, mejora la eficiencia del sueño y la calidad de la vigilia; mejorando por tanto la calidad de vida de estas mujeres (Escobar y col., 2008). Asimismo, se sabe que la TRH es capaz de reducir la depresión leve y otras sintomatologías psicológicas (Rohde, 2008).

De acuerdo con Arriagada y González (2006), los estrógenos condiciona los siguientes cambios genitourinarios: (a) aumenta la presión del cierre y flujo sanguíneo uretral y la sensibilidad a los receptores alfa adrenérgicos, (b) mejora la transmisión de la presión abdominal a la uretra y el umbral sensorial de la vejiga, (c) estimula la producción periuretral de colágeno, (d) disminuye la incidencia de infecciones, los síntomas de urgencia, la frecuencia, la incontinencia de urgencia, la disuria y la nicturia, (e) mejora el espesor de la mucosa y disminuye el pH vaginal, (f) atenúa la atrofia vaginal, y (g) aumenta el flujo vascular que mejora la lubricación vulvo-vaginal, disminuyendo las molestias de la dispareunia.

Los progestágenos sintéticos podrían añadirse a la combinación de andrógenos- estrógenos, sobretodo si hay útero, debido a que los progestágenos controlan la intensidad y duración de los efectos mitógenos de los estrógenos (Yanes y Chío, 2004).

Sin embargo, Veerus y col. (2008) exponen que, a pesar de los beneficios de la TRH en relación con la mejoría de la sintomatología vasomotora, los trastornos del sueño y de la función sexual, ésta podría ocasionar efectos secundarios como sangrado vaginal, turgencia mamaria, cefalea, trastornos del humor, e hinchazón abdominal, los cuales podrían afectar la CV de estas pacientes.

El uso de TRH no ha estado exento de polémicas, debido a estudios como WHI y el de Million Women Study, que señalaron que la combinación específica de estrógenos y progestinas producía un mayor riesgo de patología cardiovascular y cáncer de mama (Arriagada y González, 2006). La TRH, dependiendo de sus formulaciones, dosis y vías de administración, puede producir beneficios potenciales, pero a la vez también puede acompañarse de algunos efectos secundarios y riesgos; por tanto, antes de iniciarla se debe evaluar en forma integral a la paciente, lo que incluye: examen clínico, mamografía, densimetría ósea, perfil lipídico, entre los principales (Atías, 2008).

Actualmente se ha manifestado que la terapia hormonal puede tener efectos benéficos o perjudiciales en función de los factores de riesgo que presente la paciente, edad, años desde la menopausia, estado de salud del sistema vascular y metabólico, naturaleza de los compuestos hormonales, dosis y vías de

administración oral transdérmica o vaginal, como también del progestágeno asociado, efectos que se siguen investigando (Sánchez, 2011).

No obstante, Zárate y col. (2005) concluyen que la TRH en la postmenopausia se asocia a un bajo riesgo relativo (RR) para cáncer de mama y enfermedad cardiovascular, mayor RR para tromboembolismo venoso, y efecto protector para fractura de fémur y cáncer de colon. Por lo cual no recomiendan usar la TRH para prevención primaria o secundaria de isquemia coronaria y para otros riesgos es imperativo hacer una evaluación individual; proponiendo que ésta se use para controlar los síntomas climatéricos y realizar un análisis a los 5 años para decidir si es conveniente continuarla, en el marco de una estimación entre el médico y la paciente. El riesgo/beneficio se debe determinar individualmente.

De acuerdo con López y González (2008), cuando la paciente presenta diversas situaciones clínicas la TRH estará indicada dependiendo de si se cumplen algunas condiciones. Por ejemplo estará indicada en mujeres diabéticas con control metabólico riguroso, y si presentan hipertrigliceridemia se preferirá la vía transdérmica; asimismo se debe preferir esta forma de administración cuando se trata de pacientes epilépticas o con alguna hepatopatía que utilicen medicamentos inductores hepáticos. En el caso de mujeres con Hipertensión arterial, se podrá utilizar controlando la tensión arterial adecuadamente; si la paciente presenta antecedentes de Ictus o aquellas con fibrilación auricular, a menos que la paciente esté convenientemente anticoagulada, la TRH está absolutamente contraindicada.

2.2.5 Tibolona

De acuerdo con Porcile y Col. (2003), la tibolona es un producto comercializado para el tratamiento de mujeres climatéricas, habiéndose descrito que es responsable, a través de sus metabolitos, de efectos estrogénicos, androgénicos y progestagénicos. Se usa como medicamento único para aliviar el síndrome climatérico en mujeres con útero que no desean tener sangrado vaginal y en las cuales pudiera alternativamente usarse una combinación continúa de estrógeno y progestina.

La tibolona u Org OD 14, un esteroide estructuralmente relacionado con derivados de la 19-nortestosterona como el noretinodrel y la noretisterona que tiene una triple actividad hormonal estrogénica, androgénica y progestagénica (Soares y

Col., 2009; Hammar y Col., 2007). El efecto hormonal que produce depende del tejido en el que actúe, es decir en unos tejidos actuará como un estrógeno y producirá efectos agonistas estrogénicos, y en otros actuará como un gestágeno o como un andrógeno y producirá los correspondientes efectos hormonales; su perfil de actuación resultará pues de la suma de sus distintos efectos hormonales en los diferentes órganos y tejidos en los que actúa, es por ello que se dice que la tibolona es una molécula de Acción Tejido Específica (Palacios, 2000).

La tibolona tras su administración oral se metaboliza en el organismo en tres moléculas esteroideas diferentes, los metabolitos 3a-OH y 3b-OH, y el isómero D4, que presentarán, al menos en teoría, una distinta especificidad y afinidad de unión al receptor esteroideo (Hammar y Col., 2007). Por lo tanto la acción de Org OD 14 dependerá no sólo de la interacción de la propia molécula de tibolona con el receptor, y de los otros factores anteriormente mencionados, sino también de la interacción de cada uno de estos metabolitos con los receptores a los que se unen; puesto que este medicamento puede ser también metabolizado a nivel del órgano diana, a nivel tisular se producirá un metabolismo específico que dará lugar a una respuesta tisular específica que determinará a su vez una respuesta clínica específica (Soares y Col., 2009).

Este fármaco se usa en dosis única de 2.5 mg por vía oral y aparece en la circulación a los 30 minutos, alcanzando la máxima concentración a las 4 horas con una vida media de 40 horas y es depurada en el hígado; siendo eliminado por la orina y las heces (Zárate, 2002). Su metabolismo no es afectado por las comidas y puede ser tomada en cualquier momento del día; asimismo su farmacocinética tibolona no se afecta por la disfunción renal (Speroff, 2010).

Es interesante señalar que tiene un impacto positivo sobre la libido y la actividad sexual, posiblemente mediado por sus propiedades androgénicas, además tiene efecto estrogénico sobre la vagina, mejora los síntomas neurovegetativos iníciales de la menopausia y produce efectos beneficiosos con relación al riesgo cardiovascular, pues reduce las concentraciones de lipoproteína A y aumenta la distensibilidad aórtica, aunque aumenta el colesterol (Terán y Teppa, 2003).

En general, los estudios muestran que con la tibolona se produce una disminución del remodelado óseo (disminución de la formación y de la resorción)

semejante a la obtenida con los estrógenos tanto en la mujer posmenopáusica con densidad mineral ósea normal como en la paciente ya osteoporótica, volviendo el proceso de remodelado a los niveles existentes en la premenopausia (Castelo y Cancelo, 2009). Con los datos descritos acerca de la acción de la tibolona, los cuales son semejantes a los de los estrógenos y teniendo en cuenta su relación con las fracturas, cabe pensar que la tibolona puede tener un efecto similar en las mismas; sin embargo, no ha demostrado disminuir los índices de fracturas (Terán y Teppa, 2003).

En mujeres posmenopáusicas sanas la tibolona produce menos estimulación del tejido mamario que la terapia hormonal combinada convencional, de acuerdo a lo que se ha visto por densidad mamográfica y estudios de aspiración con aguja fina. Asimismo, se ha reportado que la incidencia de cáncer de mama disminuye significativamente luego de tres años de uso de tibolona (Kenemans, 2009).

Por otra parte, se han informado como efectos indeseables, en un reducido número de casos, molestia mamaria, aumento de peso, hirsutismo moderado y excepcionalmente sangrado vaginal (Kenemans, 2009). Asimismo, se ha informado que el tratamiento con tibolona está asociado con un aumento de la sensibilidad a la insulina en mujeres con resistencia a la insulina, aunque algunos no han reportado efectos en mujeres normales; por lo que este fármaco sería una opción atractiva para mujeres postmenopáusicas con diabetes mellitus (Speroff, 2010).

En cuanto a sus efectos sobre el útero, se ha documentado en estudios humanos a largo plazo un efecto protector puesto que no estimula la proliferación endometrial; esto es porque su predominante si no exclusivo metabolito producido en el endometrio el ∆-4 isómero, se une al receptor de progesterona y protege el endometrio de los efectos agonistas de los 2 metabolitos estrogénicos (Speroff, 2010). La tibolona no tiene efecto en la producción de miomas, por lo que puede prescribirse a mujeres posmenopáusicas o como terapia complementaria en las que continúan el tratamiento con GnRH análoga (Carranza, 2008).

También se ha recomendado evitar el uso de tibolona en mujeres mayores de 70 años por el riesgo de accidente vascular cerebral que podría ocurrir en el primer año de tratamiento (Zárate, 2008). Al respecto, Cummings (2006) ha indicado un

riesgo de accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos en usuarias de Tibolona incrementado después de 2.75 años (RR=2.3).