Terapias de utilidad potencial en pancreatitis aguda

Inhibir la secreción enzimática por un lado, y bloquear las enzimas activadas y mediadores inflamatorios por otro, son puntos clave en el desarrollo de futuras terapias que reduzcan la necesidad de realizar intervenciones quirúrgicas.

¾ Inhibidores de proteasas: estos fármacos antagonizan la tripsina pancreática activada lo que, teóricamente, podría afectar positivamente a la evolución del proceso local de autodigestión y necrosis, y reducir la inflamación sistémica. Un meta-análisis reciente que incluye datos procedentes de diez protocolos realizados en las últimas 4 décadas, muestra una reducción significativa del ratio de mortalidad en pacientes con pancreatitis aguda moderada o grave (98).

♦ Atropina: su administración en dosis altas afectaba al balance proteasas – antiproteasas (99) y la activación del complemento (100), pero no era reproducible y el

beneficio clínico no fue demostrado.

♦ Gabexatomesilato (FOY): tiene mayor potencia, baja antigenicidad, mayor espectro antangonista enzimático y mayor penetración celular (101). Reduce

significativamente las complicaciones sin modificar la mortalidad y puede ser una terapia preventiva efectiva de la PA post-ERCP, sin embargo, los resultados no avalan suficientemente su aplicación como terapia definitiva (102).

♦ Inhibidor del tripsinógeno urinario (UTI, Ulinastatina): los estudios realizados en pacientes y modelos experimentales muestran resultados prometedores en la prevención del daño local y sistémico en la PA. En pacientes sometidos a ERCP, la administración profiláctica en tiempos cortos disminuye la incidencia de la pancreatitis aguda y la hiperenzinemia (103), y en un modelo experimental de rata, la inyección intraperitoneal

posterior a la inducción de la PA reduce la degradación del tejido pancreático y los niveles de amilasa y lipasa (104). Por otro lado, en un modelo experimental knock-out para UTI se

observa un incremento de la inflamación sistémica puesta de manifiesto por el aumento de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas, evidenciando el posible efecto protector de este inhibidor frente al desarrollo de complicaciones en la PA (105).

♦ Nafamostat: es un inhibidor de proteasa comúnmente utilizado en combinación con antibiótico y mediante infusión arterial continua para controlar la PAG y evitar en lo posible la necesidad de operación (106, 107). Los resultados son prometedores y los estudios

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recientes en modelos experimentales también muestran una alta efectividad en la reducción de la necrosis pancreática y ratio de mortalidad, aunque la concentración del fármaco en pulmón y páncreas y sus efectos difieran con la ruta de administración (108).

♦ SPINK1: la aplicación terapéutica del propio inhibidor endógeno de la tripsina constituye una de las vías más novedosas en el tratamiento de la PA. En un modelo experimental transgénico de ratón, la inducción de la producción de SPINK1 aumentó en un 190% los niveles de proteína en células acinares y redujo significativamente la gravedad histológica de la enfermedad aunque no la activación del tripsinógeno (109). ¾ Inhibidores de la secreción pancreática: uno de los objetivos del tratamiento de la pancreatitis aguda es la obtención del reposo pancreático conseguido principalmente mediante el ayuno. Los primeros fármacos experimentales como atropina, glucagon, calcitonina o bloqueantes H2, que inhibiben la liberación de secretina, no mostraron efectos beneficiosos en la evolución de la pancreatitis. Actualmente los estudios clínicos se centran en la somatostatina o su derivado, el octreotide, ambos agentes son potentes inhibidores de la secreción exocrina del páncreas, tienen efectos antinflamatorios y citoprotectores. La somatostatina inhibe la secreción de IL6 inducida por TNFα (citoquinas pro-inflamatorias) en miofibroblastos periacinares e induce la apoptosis de las células acinares reduciendo la reacción inflamatoria, además relaja el esfínter de Oddi evitando el espasmo y la obstrucción del flujo pancreático (110). Sin embargo, los efectos del octreotide son más moderados

observándose una reducción transitoria de los niveles de IL6 sérica en pacientes con PAL

(111). No obstante, los resultados son controvertidos, aunque algunos estudios clínicos han

demostrado una reducción de la mortalidad y de la frecuencia de PA post-ERCP (102, 112, 113),

otros no aportan evidencia suficiente como para recomendar su uso (114).

¾ Antagonistas de PAF (Lexipafant): varios estudios esperanzadores demostraron que el “Lexipafant”, un potente antagonista del factor activador plaquetario (PAF) disminuía los niveles de mediadores inflamatorios y contribuía a la recuperación del fallo orgánico en pacientes con pancreatitis aguda (115, 116), sin embargo, un extenso estudio más reciente no

encontró mejoría significativa de estos pacientes (117). No obstante, la investigación de los

efectos de este fármaco en modelos experimentales murinos ha proporcionado resultados más prometedores (118).

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¾ Moduladores del metabolismo del óxido nítrico: el óxido nítrico (NO) es un producto implicado directamente en los procesos isquémicos relacionados con las alteraciones de la microcirculación causantes del daño pancreático. Los moduladores del metabolismo del NO, fundamentalmente aquellos que regulan la función de la oxido nítrico sintasa constitutiva e inducible, así como la presencia de NO exógeno y endógeno durante el desarrollo de la PA, son actualmente uno de los campos de estudio cuya finalidad es el control de los daños irreversibles en el páncreas y su proyección hacia otros órganos (ver apartado 3.5).

¾ Citoquinas y mediadores anti-inflamatorios: numerosos estudios han demostrado el alto valor predictivo de gravedad de las citoquinas, principalmente proinflamatorias, en la PA, y su implicación en el desarrollo de complicaciones como el fallo respiratorio. Por ello, las nuevas terapias se centran cada vez más en la utilización tanto profiláctica como terapéutica de citoquinas anti-inflamatorias o sus análogos, siendo la IL10 la que ofrece resultados más prometedores (ver apartado 3.3.2). También se estudia la aplicación terapéutica de otros

inmunomoduladores con propiedades anti-inflamatorias como la inosina, un nucleósido resultante del metabolismo de la adenosina que tiene efecto profiláctico en la reducción de la gravedad de la pancreatitis aguda medida por factores séricos e histológicos (119).

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