TIPOS DE CALCIFICACIÓN

En los vasos sanguíneos, la calcificación puede presentarse en la túnica íntima y/o en la túnica media. La calcificación en la túnica íntima parece estar relacionada con la aterosclerosis [BURKE 2000; HUNT 2002]mientras que la calcificación en la túnica media parece estar más asociada con la pérdida de

elasticidad y la arteriosclerosis observada con la edad, diabetes e insuficiencia renal crónica [EDMONDS 1982; GIACHELLI 2004].

La calcificación de la túnica íntima puede tener lugar independientemente de la calcificación de la túnica media y viceversa aunque también pueden observarse ambas, como sucede en la mayoría de casos de pacientes con insuficiencia renal crónica [IBELS 1979; SCHAWRZ 2000].

2.2.1. CALCIFICACIÓN EN LA TÚNICA ÍNTIMA

Este tipo de calcificación tiene lugar en placas ateroscleróticas, las cuales están constituidas principalmente por una masa central grasa (ateroma) y una capa fibrosa [LEHTO 1996; STARY 1999].

2.2.1.1. Mecanismo de formación de la placa aterosclerótica

En su formación se distinguen principalmente los siguientes procesos:

¾ Lesión inicial o disfunción endotelial.El endotelio vascular reviste los vasos sanguíneos, y actúa de interfase entre los componentes circulantes (células y moléculas) y los tejidos. El evento inicial en la aterogénesis es la injuria o lesión del endotelio producida por diversos factores tales como hiperlipidemia, tabaquismo, hipertensión arterial, envejecimiento. Esta lesión inicial (la cual tiene lugar con más facilidad en segmentos de la arteria más ramificados o curvados) provoca un

producidos por el endotelio, alterando su función vasoprotectora. La disfunción endotelial ligada a la aterosclerosis se caracteriza por una disminución en la producción del óxido nítrico y en consecuencia, un aumento del efecto de la endotelina. El óxido nítrico tiene la capacidad de inhibir la adhesión de monocitos al endotelio, la interacción de las plaquetas con la pared del vaso sanguíneo, la proliferación y migración de células musculares lisas y de disminuir la permeabilidad endotelial y el tono vascular. Así, la disfunción endotelial produce un aumento de la permeabilidad de la pared arterial favoreciendo la entrada al subendotelio de macromoléculas (como las lipoproteínas de baja densidad, LDL) y células como los monocitos [LUSIS 2000]. Cabe destacar que una

concentración plasmática alta de LDL, favorece la entrada y posterior acumulación de lipoproteínas en el subendotelio donde son retenidas por la matriz de proteoglicanos [GUSTAFSSON 2004; ROSS 1999]. Las LDL

retenidas, las cuales pueden sufrir una oxidación, constituyen un estímulo proinflamatorio.

¾ Inflamación. Las LDL estimulan la síntesis y expresión de toda una serie de moléculas que provocan la atracción, adhesión y migración de monocitos y linfocitos T a través del endotelio. En el subendotelio, los monocitos se diferencian a macrófagos y expresan receptores scavenger (cuya expresión es inducida por citoquinas, las cuales son sintetizadas por células endoteliales en respuesta a las LDL). Los receptores scavenger permiten a los macrófagos la captación de LDL en forma de LDL oxidada[LUSIS 2000].

¾ Formación de la estría grasa. Los macrófagos acumulan grandes cantidades de ésteres de colesterol y sufren cambios fenotípicos que les confieren un aspecto espumoso (células espumosas). Los macrófagos, células endoteliales y células espumosas producen especies reactivas de oxígeno y factores de crecimiento que provocan un aumento de la inflamación local y de la respuesta proaterogénica [LIBBY 2002]. A su vez, las citoquinas inducen la migración y proliferación de las células

del músculo liso (CML) desde la media a la íntima. Las CML también pueden captar LDL oxidada y transformarse en células espumosas. Así, la formación de células espumosas y la proliferación de CML, provocan el engrosamiento de la pared arterial y la formación de la estría grasa.

¾ Formación de la capa fibrosa. Las CML proliferan hacia la íntima y secretan matriz extracelular (elastina, colágeno y proteoglicanos) en respuesta a diferentes factores de crecimiento [KATSUDA 2003]. La

matriz extracelular sintetizada por CML se distribuye formando una capa fibrosa que cubre el núcleo de la lesión constituido por células espumosas.

La carga lipídica de las células espumosas es tóxica para las células y, en consecuencia, éstas pueden experimentar apoptosis o necrosis. La apoptosis de las células espumosas origina una masa central grasa (ateroma) compuesto por colesterol extracelular y restos celulares [STONEMAN 2004].

¾ Progresión de la placa.La capa fibrosapuede romperse o ulcerarse, exponiendo a la circulación los componentes de la masa central grasa y provocando la formación de un trombo que puede causar un evento coronario agudo [BADIMON 1991]. Las placas con una cubierta fibrosa delgada y un

2.2.1.2. La calcificación en la placa aterosclerótica

En muchas ocasiones, la placa aterosclerótica presenta depósitos calcificados. La calcificación de la placa aterosclerótica puede empezar tan pronto como en la segunda década de la vida justo después de la formación de la estría grasa [STARY 1999]y seguir desarrollándose a medida que la placa

aterosclerótica progresa.Inicialmente se forman pequeños agregados cristalinos de fosfato cálcico con una distribución puntual y difusa. A medida que la calcificación progresa, estos agregados se unen dando lugar a agregaciones esferulíticas mayores poco uniformes asociadas con las regiones necróticas. En algunas ocasiones, cuando la calcificación es muy extensa, se ha llegado a observar la presencia de matriz ósea en las placas ateroscleróticas [DETRANO 2000; JEZIORSKA 1998].

Estudios recientes han demostrado que la presencia de calcificación en la capa íntima indica la existencia de placa aterosclerótica [DETRANO 2000]. Así, debido a que la calcificación es una medida

indirecta de la aterosclerosis, existe un gran interés clínico en el desarrollo de técnicas no invasivas para la detección y cuantificación de este tipo de calcificación.

Finalmente, destacar que la formación de la placa aterosclerótica comprende los procesos de inflamación, degeneración de tejidos y necrosis, los cuales envuelven la formación de áreas de tejidos dañados en las cuales se puede constituir un núcleo (que puede ser el propio detritus celular) que induzca la formación y crecimiento de cristales de fosfato cálcico .

Figura 3.2. Ilustración de la formación de la placa aterosclerótica.

Figura 3.3. Imagen de una aorta de rata donde se aprecian los anillos circulares de fosfato cálcico típicos de la calcificación de la túnica media.

2.2.2.CALCIFICACIÓN EN LA TÚNICA MEDIA

Tal y como se ha indicado anteriormente, este tipo de calcificación, también denominada arteriosclerosis de Mönckeberg, ocurre independientemente de la calcificación de la íntima y viceversa, por lo que parece que ambas implican diferentes aspectos etiológicos [PROUDFOOT 2001].

Este tipo de calcificación se presenta principalmente en arterias periféricas de las extremidades inferiores de pacientes varones mayores de 50 años [ELLIOT 1994]. Sin embargo, también se ha

observado en pacientes más jóvenes diabéticos o urémicos [EDMONDS 1982; GIACHELLI 2004].

La calcificación en la túnica media, al contrario que en la íntima, tiene lugar en ausencia de aterosclerosis [SHANAHAN 1999]. La calcificación en la túnica media ocurre entre las células del músculo liso

(CML) y las fibras elásticas. En cuanto a su mecanismo de formación, algunos autores indican que es posible que cuando las CML sufren apoptosis, liberen cuerpos apoptóticos los cuales no son eficazmente eliminados por las CML adyacentes sirviendo de nido a partir del cual se forma la calcificación a lo largo de las fibras de elastina [PROUDFOOT 2001]. Otros autores postulan que la

calcificación de la túnica media está más fuertemente ligada a las fibras elásticas que a las CML y que durante el envejecimiento, la disrupción gradual de las fibras elásticas tiene un papel clave en su formación [ATKINSON 1998; DAO 2005; KEELEY 1974].

En las primeras etapas, este tipo de calcificación presenta una morfología típica de depósitos lineales de fosfato cálcico a lo largo de la lámina elástica. En lesiones avanzadas, los depósitos se disponen a lo largo de la media en forma de anillos circulares (Figura 3.3). Y además, al igual que la calcificación en la túnica íntima, se ha llegado a observar matriz ósea cuando la calcificación muy extensa [SHANAHAN 1999].

En la calcificación valvular, hay que considerar dos tipos diferentes: la calcificación en las válvulas nativas y la calcificación en las válvulas bioprostéticas.

3.1. CALCIFICACIÓN EN LAS VÁLVULAS NATIVAS

Las válvulas de corazón (Figura 3.4) son tejidos circulares de aproximadamente 4 cm de diámetro formadas por unas finas membranas de tejido endotelial que es el mismo que recubre el interior de los vasos sanguíneos. Estas membranas están sujetas a unos tejidos musculares que originan el movimiento de apertura y de cierre.

En determinadas ocasiones una o varias válvulas dejan de funcionar correctamente y en estos casos se opta por el reemplazamiento de las válvulas por otras prostéticas que pueden ser mecánicas o biológicas. La lesión valvular más frecuente y que a su vez es la mayor causa de reemplazamiento es la calcificación de la válvula aórtica, aunque también se debe considerar la calcificación del anillo mitral [FARZANEH-FAR 2001].

3.1.1.CALCIFICACIÓN EN LA VÁLVULA AÓRTICA

En la estructura de la válvula aórtica se pueden distinguir tres capas: la capa fibrosa, la capa espongiosa y la capa ventricularis (Figura 3.5).

La capa fibrosa está constituida principalmente por fibras de colágeno empaquetadas de manera densa que se disponen circunferencialmente otorgando a la estructura una mayor rigidez en la dirección circular que en la radial. En su parte más externa, una matriz de elastina rodea al